120萬(wàn)一針，“抗癌神藥”的背后

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文｜肖傘傘

編輯｜劉聰

來(lái)源｜億歐健談

ID：EO-Healthcare

題圖｜Pixabay

129萬(wàn)、120萬(wàn)，作為唯二獲批的CAR-T療法，藥明巨諾與復(fù)星凱特的價(jià)格終于浮出水面，給所有天價(jià)猜想畫(huà)上了句號(hào)。

動(dòng)輒百萬(wàn)的價(jià)格，與極為可觀的療效足以讓CAR-T療法常年成為熱議焦點(diǎn)。在國(guó)家醫(yī)保目錄談判期間，其企業(yè)來(lái)或不來(lái)就力占了3個(gè)微博熱搜，相關(guān)話題閱讀量達(dá)3.1億?！?20萬(wàn)元打一針，2個(gè)月癌細(xì)胞清零”的噱頭更是讓它成為國(guó)民神藥，甚至有病人主動(dòng)要求醫(yī)生開(kāi)這個(gè)處方。

高熱度也促使資本蜂擁而至，據(jù)億歐智庫(kù)統(tǒng)計(jì)，僅2021年一年，就有約20家CAR-T企業(yè)陸續(xù)獲得投融資，已公布融資金額超70億元。

與輿論、資本上的喧鬧相比，以CAR-T為代表的細(xì)胞治療仍處于萌芽期。CAR-T技術(shù)發(fā)現(xiàn)于1986年，至今已有30多年歷史，它的發(fā)現(xiàn)無(wú)異于近代醫(yī)學(xué)史上的一顆明珠。在全球第一個(gè)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah獲批時(shí)，F(xiàn)DA發(fā)布的批文的開(kāi)頭寫(xiě)著這樣一句話：“今天，美國(guó)FDA做了一個(gè)歷史性的決定，在美國(guó)境內(nèi)批準(zhǔn)了第一個(gè)基因治療產(chǎn)品，給癌癥等其他嚴(yán)重威脅生命的疾病開(kāi)辟了全新的治療途徑。”

而話題之王CAR-T的市場(chǎng)規(guī)模，似乎不盡人意。綜合中國(guó)相關(guān)病癥患者的數(shù)量、復(fù)發(fā)率、藥品價(jià)格、滲透率、是否納入商業(yè)保險(xiǎn)等因素綜合分析，億歐智庫(kù)預(yù)測(cè)，2025年中國(guó)CAR-T療法的市場(chǎng)規(guī)模僅達(dá)到81億元。在研發(fā)CAR-T的熱潮中，仍有多個(gè)難題待解。

適應(yīng)證局限成CAR-T最大痛點(diǎn)

2021年，無(wú)疑是CAR-T的“破冰”之年，多個(gè)產(chǎn)品陸續(xù)獲批上市。

復(fù)星凱特“奕凱達(dá)”與藥明巨諾“倍諾達(dá)”先后獲批；傳奇生物自主研發(fā)的“西達(dá)基奧侖賽”，成為首個(gè)申請(qǐng)美國(guó)上市的中國(guó)CAR-T產(chǎn)品；馴鹿醫(yī)療的CT120獲美國(guó)FDA孤兒藥認(rèn)定，成為全球第一款全人源雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

圖片來(lái)源：億歐智庫(kù)

自此，國(guó)內(nèi)CAR-T領(lǐng)域“4+X”的競(jìng)爭(zhēng)格局雛形初現(xiàn)。公開(kāi)資料顯示，國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的CAR-T療法多達(dá)36款，而這背后是CAR-T技術(shù)幾十年曲折發(fā)展的歷史。

1986年，Steven Rosenberg報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的研究，這才讓人們將目光鎖定在“患者自身的免疫細(xì)胞可以對(duì)抗自身癌癥”的理念上。

此后數(shù)十年，無(wú)數(shù)科學(xué)家們圍繞T淋巴細(xì)胞不斷改進(jìn)，通過(guò)嵌合單鏈設(shè)計(jì)了細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的特異性激活，從而開(kāi)發(fā)出第一代CAR-T細(xì)胞。形象來(lái)看，CAR-T療法的本質(zhì)是打造一批“鑒癌達(dá)人”的軍隊(duì)。

事實(shí)上，人體每天都會(huì)有腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，但與生俱來(lái)的免疫系統(tǒng)會(huì)像軍隊(duì)一樣，對(duì)這些腫瘤細(xì)胞隨時(shí)進(jìn)行摧毀和清除。但還有極少數(shù)腫瘤細(xì)胞通過(guò)偽裝逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別與攻擊，肆意破壞人體。CAR-T療法通過(guò)改造免疫大軍即T細(xì)胞（占淋巴細(xì)胞總量80-90%）鑒別能力，并進(jìn)行擴(kuò)增，以此攻擊惡性腫瘤細(xì)胞，既攜帶了識(shí)別腫瘤的“導(dǎo)航頭”，又增強(qiáng)了殺傷腫瘤的“彈藥庫(kù)”。

簡(jiǎn)而言之，CAR-T治療就是體外改造患者的T細(xì)胞，然后回輸體內(nèi)，用自己的T細(xì)胞給自己治癌癥。僅需一次靜脈輸注，無(wú)需重復(fù)給藥。

對(duì)于那些傳統(tǒng)治療方法束手無(wú)策的癌癥患者，CAR-T 提供了一種新的治療手段，并讓人們?cè)谂c癌癥的交手中看到勝利的曙光，2012年患有 B 細(xì)胞淋巴瘤的兒童 Emily 在經(jīng)過(guò)靶向CD19 的 CAR-T 細(xì)胞治療后，已實(shí)現(xiàn)9年的無(wú)癌生存。

據(jù)復(fù)星凱特和藥明巨諾的官網(wǎng)介紹，奕凱達(dá)的最佳總緩解率（ORR）達(dá)到79.2%，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率83%、完全緩解率58%，4年總生存率達(dá)44%；接受倍諾達(dá)的治療，在58例可評(píng)估有效性的患者中，最佳客觀緩解率為75.9%，最佳完全緩解率為51.7%。

市場(chǎng)極速升溫，全球CAR-T細(xì)胞治療市場(chǎng)也從2017年的0.1億美元飛躍至2020年的11億美元。

但面對(duì)實(shí)體瘤時(shí)，CAR-T療法存在致命缺陷：進(jìn)入實(shí)體瘤中的T細(xì)胞可能會(huì)因?yàn)橐环N“T細(xì)胞衰竭”的現(xiàn)象停止工作。而實(shí)體瘤才是抗癌的“主戰(zhàn)場(chǎng)”，2020年全球癌癥數(shù)據(jù)指出，約90%的癌癥發(fā)病率都是由實(shí)體瘤引起，血液腫瘤(非實(shí)體瘤)僅占10%左右。這也就造成了目前獲批上市的CAR-T療法局限于血液腫瘤的治療，如多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血病等。而且，即便對(duì)于血液腫瘤，CAR-T療法也并非是“唯一之選”。

“在我們醫(yī)生看來(lái)，這世界上并不存在‘神藥’。CAR-T不可能適合所有人，需要觀察病人的腫瘤類(lèi)型、同一腫瘤類(lèi)型的不同階段、身體狀況等因素?！北本╆懙琅嘌翰♂t(yī)院執(zhí)行院長(zhǎng)李定綱在2021年12月22日下午的WIM2021未來(lái)醫(yī)療論壇的圓桌論壇上明確表示。

法國(guó)國(guó)家技術(shù)科學(xué)院院士韓忠朝也曾在一次會(huì)議上公開(kāi)指出，大部分大B細(xì)胞淋巴瘤可以通過(guò)化療來(lái)解決。事實(shí)上，CAR-T目前只能治療一部分白血病。大部分白血病患者通過(guò)化療、骨髓移植等手段能解決問(wèn)題，只有一小部分患者才需要用到CAR-T。

適用的患者少、適應(yīng)證少，靶點(diǎn)也多集中于兩個(gè)：CD19與BCMA。一組數(shù)據(jù)可以直觀感受到CAR-T的“欲卷之勢(shì)”，截至2021年11月底，全球CAR-T療法開(kāi)發(fā)管線中，針對(duì)CD19靶點(diǎn)研發(fā)數(shù)量排名第1位，在全球CAR-T領(lǐng)域靶點(diǎn)TOP20品種中，CD19占比達(dá)40%。排名第2位的是BCMA，占比11%，兩靶點(diǎn)加和占比51%。

受限于適應(yīng)證，與卷王“PD-1”相比，CAR-T的市場(chǎng)空間要小很多，但熱度不減，會(huì)面臨上市便是戰(zhàn)場(chǎng)的考驗(yàn)嗎？

傳奇生物商業(yè)開(kāi)發(fā)副總裁楊翀向億歐大健康指出，目前雖然我們看到許多CD19的研發(fā)立項(xiàng)，但是其中大多數(shù)公司繼續(xù)推進(jìn)項(xiàng)目的可能性不大，原因有三：第一企業(yè)需要完成CAR-T研發(fā)全流程；第二企業(yè)需要建立自己的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)；第三還需要建立一個(gè)產(chǎn)能足夠供給的GMP工廠。一邊是可預(yù)見(jiàn)的高昂費(fèi)用，另一邊卻是不甚明朗的收益，足以讓企業(yè)認(rèn)真掂量，是否邁出另一只腳。

往實(shí)體瘤方向拓展、及治療往前線推進(jìn)或是CAR-T們的破局之道?！皬哪┚€往前線來(lái)推，這個(gè)市場(chǎng)空間肯定會(huì)大大地?cái)U(kuò)展。”馴鹿醫(yī)療CSO鄭彪解釋道，縱目望去，CAR-T療法在血液瘤中的效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)小分子、大分子藥物。目前其雖主要應(yīng)用在末線血液惡性腫瘤治療中，但趨勢(shì)肯定是往治療前期挺進(jìn)。

“CAR-T的未來(lái)或許是同種異體的通用型CAR-T”，這幾乎已成為業(yè)內(nèi)共識(shí)。生命資本創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官李豪在WIM2021未來(lái)醫(yī)療論壇的圓桌論壇上指出，整個(gè)CAR-T領(lǐng)域其實(shí)還處在早期，隨著通用型CAR-T的研發(fā)和針對(duì)實(shí)體瘤CAR-T的突破，粗淺預(yù)計(jì)該領(lǐng)域還有95%的產(chǎn)品呈待開(kāi)發(fā)狀態(tài)。

規(guī)?；a(chǎn)成掣肘頗多

“在CAR-T領(lǐng)域，患者群體尚未達(dá)到一定規(guī)模，入局的藥企也沒(méi)有達(dá)到一定產(chǎn)業(yè)化規(guī)模，產(chǎn)業(yè)鏈還不成熟。”楊翀分析道。

從工藝流程來(lái)看，CAR-T藥物的制備過(guò)程極為繁瑣，涉及技術(shù)較多。首先在醫(yī)院端對(duì)患者進(jìn)行白細(xì)胞單采，血樣送至GMP生產(chǎn)基地分離出單個(gè)核細(xì)胞。其次要運(yùn)用基因工程和病毒技術(shù)給其中的T細(xì)胞導(dǎo)入嵌合抗原受體基因，經(jīng)體外擴(kuò)增培養(yǎng)。檢驗(yàn)合格放行后，低溫送回至治療中心，最后回輸患者體內(nèi)完成治療。

由于每一批產(chǎn)品都需要使用異質(zhì)化病人獨(dú)立的T細(xì)胞，每一批產(chǎn)品的生產(chǎn)都需要嚴(yán)格篩選，從T細(xì)胞的分離轉(zhuǎn)導(dǎo)激活、后續(xù)的灌封質(zhì)檢運(yùn)輸，再到最后回輸給病人，流程長(zhǎng)且復(fù)雜，大約會(huì)消耗2～4周不等（Yescarta 平均約17 天、Kymriah22 天）。

其中將特定的CAR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)T細(xì)胞的病毒載體則是整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵原材料，它幾乎直接決定了CAR-T產(chǎn)品的質(zhì)量。目前全球僅有 Oxford、BioMedica 等幾家企業(yè)，具有病毒載體制備的核心技術(shù)及穩(wěn)定的規(guī)?；a(chǎn)工藝，且得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)證，國(guó)內(nèi)企業(yè)大多仍需進(jìn)口。

以CAR—T細(xì)胞制備最常使用的載體慢病毒為例，一劑量的慢病毒成本在1～2萬(wàn)美元左右，國(guó)內(nèi)外在成本上有很大的專利差價(jià)。此外，病毒載體的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程也必須滿足GMP級(jí)別要求，并進(jìn)行額外的放行檢測(cè)。一套符合GMP要求的細(xì)胞生產(chǎn)設(shè)備價(jià)格在均價(jià)250萬(wàn)以上，一年只能治療30個(gè)病人。

遺憾的是，目前工業(yè)界仍然沒(méi)有開(kāi)發(fā)出一個(gè)成熟的、標(biāo)準(zhǔn)化的CAR-T生產(chǎn)工藝過(guò)程，許多CAR-T產(chǎn)品使用人工操作，且失敗率很高。相關(guān)研究顯示，CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)失敗率范圍在2～14%，失敗的原因主要來(lái)自細(xì)胞的個(gè)體差異、細(xì)胞數(shù)量以及細(xì)胞質(zhì)量。一個(gè)批次的CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)，從原輔料，到產(chǎn)品過(guò)程監(jiān)控，直至最終產(chǎn)品放行，需要經(jīng)歷100余道質(zhì)控質(zhì)檢。

如果能降低基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體成本、提升生產(chǎn)規(guī)模將是降低CAR-T成本的最有效方式。與CDMO合作，是藥企常見(jiàn)降本增效的方式，但在國(guó)內(nèi)CAR-T療法領(lǐng)域，這個(gè)“賣(mài)水人”的身影卻甚少出現(xiàn)。

“賣(mài)水的前提是得有喝水人，喝水人其實(shí)是藥企。目前國(guó)內(nèi)研發(fā)CAR-T的企業(yè)大多仍處在初級(jí)階段，多依賴融資搞研發(fā)，只有等藥企成熟，才能形成產(chǎn)業(yè)鏈上下游協(xié)同?！睏盍堉赋?。

即使資本加速產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，但CAR-T療法在國(guó)內(nèi)仍屬于新生事物，一些CDMO無(wú)法承擔(dān)質(zhì)粒、病毒載體、CAR-T細(xì)胞制備等工作。在楊翀看來(lái)，相關(guān)企業(yè)成熟需要至少三年的時(shí)間，一方面需要供應(yīng)商的能力達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)，另一方面需要CDMO的報(bào)價(jià)達(dá)到一個(gè)藥企相對(duì)能承擔(dān)的標(biāo)準(zhǔn)。

商業(yè)化“叫好不叫座”

可即便藥企們成功將CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)，還面臨最重要的關(guān)卡——入院。一般而言，一款新藥入院需要臨床醫(yī)生申請(qǐng)、藥事委員會(huì)審核、集中招標(biāo)、醫(yī)院采購(gòu)、商業(yè)配送、醫(yī)生處方等流程，整個(gè)時(shí)間周期短則1～2年，長(zhǎng)則3～5年。而CAR-T的120萬(wàn)高價(jià)，則有可能影響醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥占比，因此目前CAR-T的落地點(diǎn)均為DTP藥房。

高達(dá)百萬(wàn)的價(jià)格注定CAR-T無(wú)法“飛入尋常百姓家”，多重困局之下，CAR-T如何放量？

現(xiàn)階段依靠醫(yī)保目錄放量顯然不現(xiàn)實(shí)。2021年國(guó)家醫(yī)保談判藥品基金測(cè)算專家組組長(zhǎng)鄭杰曾公開(kāi)表示，按照限定的支付范圍，目前國(guó)家醫(yī)保目錄內(nèi)所有藥品年治療費(fèi)用均未超過(guò)30萬(wàn)元。而有機(jī)構(gòu)測(cè)算，當(dāng)前的制造工藝生產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品的總成本在15萬(wàn)～30萬(wàn)美元。

除此之外，藥企的前期投入資金也不可小覷。復(fù)星醫(yī)藥曾在公告中提及，截至2021年7月，復(fù)星凱特現(xiàn)階段針對(duì)阿基侖賽注射液的累計(jì)研發(fā)投入約為人民幣7.04億元，這其中包含了專利及技術(shù)許可費(fèi)用。

對(duì)于極高生產(chǎn)成本、極高技術(shù)壁壘的CAR-T來(lái)說(shuō)，低價(jià)進(jìn)醫(yī)保無(wú)異于“賠本賺吆喝”。即使在商業(yè)保險(xiǎn)比較完善的美國(guó)，CAR-T的商業(yè)化仍呈現(xiàn)“叫好不叫座”的尷尬。

2017年8月，吉利德豪擲119 億美元收購(gòu) Kite Pharma，并獲得 Yescarta 的權(quán)益。Yescarta 上市后，2018-2020 年銷(xiāo)售額分別是 2.64 億、4.56 億和5.63 億美元。即使收入年年攀升，但投入3年時(shí)間，銷(xiāo)售額僅為12.83億美元，連回本都似乎遙遙無(wú)期。

楊翀指出，CAR-T療法拆分來(lái)看的話，第一是生產(chǎn)成本，第二是商業(yè)化的運(yùn)營(yíng)成本。一般來(lái)說(shuō)，藥企前三年可能都是虧本生產(chǎn)，在CAR-T生產(chǎn)、銷(xiāo)售規(guī)模都還比較小的時(shí)候，利潤(rùn)尚不能覆蓋運(yùn)營(yíng)成本。由于CAR-T單價(jià)較高，其毛利潤(rùn)的絕對(duì)值較為可觀。

“個(gè)人預(yù)估一年銷(xiāo)售兩三百例，或許可以達(dá)到商業(yè)化運(yùn)營(yíng)成本上的盈虧平衡，這個(gè)不包含前期研發(fā)投入。再往多做，可能就開(kāi)始回血狀態(tài)?！睏盍埻茰y(cè)到。據(jù)億歐智庫(kù)統(tǒng)計(jì)，截至2021年11月，復(fù)星凱特的奕凱達(dá)在全國(guó)落地超過(guò)50例，藥明巨諾的倍諾達(dá)的訂單數(shù)已達(dá)到了30例，預(yù)計(jì)2021年全國(guó)有望落地超過(guò)百例。

支付模式則成CAR-T成功商業(yè)化關(guān)鍵之所在，目前一些高端、中端醫(yī)療保險(xiǎn)已經(jīng)將CAR-T納入報(bào)銷(xiāo)范疇，蘇州、長(zhǎng)沙等四個(gè)城市的惠民保也已納入CAR-T，多元化支付方式仍在探索中。

但此前醫(yī)療戰(zhàn)略咨詢公司Latitude Health曾撰文指出：商業(yè)健康險(xiǎn)無(wú)法成為藥企規(guī)?；男轮Ц斗剑碛扇缦拢旱捅ＹM(fèi)市場(chǎng)擴(kuò)容帶動(dòng)不了真實(shí)賠付金額的快速增長(zhǎng)；高保費(fèi)維持小眾市場(chǎng)，雖然可以覆蓋昂貴治療，但無(wú)法產(chǎn)生規(guī)模效應(yīng)。

在李豪看來(lái)，如果CAR-T想在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)放量，價(jià)格可能要有大幅度調(diào)整。與此同時(shí)，海外市場(chǎng)則頗具吸引力。2017年12月，美國(guó)楊森便向傳奇生物支付3.5億美元的首期付款及后續(xù)里程碑付款，以此共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化傳奇生物的自體CAR-T，創(chuàng)下當(dāng)時(shí)中國(guó)藥企對(duì)外許可首付款最高金額紀(jì)錄。

打磨產(chǎn)品，與跨國(guó)藥企“牽手”或許是破解當(dāng)下CAR-T商業(yè)化難題的辦法之一。一來(lái)，意味著產(chǎn)品與技術(shù)得到了跨國(guó)藥企的認(rèn)可，建立產(chǎn)品信任背書(shū)；二來(lái)，借跨國(guó)藥企之石，攻全球市場(chǎng)銷(xiāo)售之門(mén)。

“我在整個(gè)創(chuàng)新藥領(lǐng)域，看到了一個(gè)趨勢(shì)，越想賺錢(qián)的人越賺不到錢(qián)?！崩詈澜忉尩?，很多人都想追風(fēng)口，前期也會(huì)有資本追捧。但風(fēng)口易逝，所有賽道最終都會(huì)面臨大浪淘沙的過(guò)程，CAR-T亦是。沒(méi)有核心競(jìng)爭(zhēng)力的公司終會(huì)被淘汰，唯有靜下心來(lái)努力打磨產(chǎn)品，做出有全球競(jìng)爭(zhēng)力的好藥，才能談及商業(yè)化的出路。

資本競(jìng)相涌入的CAR-T，能否不負(fù)眾望，成為下一個(gè)重磅炸彈，仍待觀察。

參考資料：

CAR-T 細(xì)胞療法：行遠(yuǎn)自邇，踔厲奮發(fā)

中美CAR-T產(chǎn)業(yè)鏈比較研究

B.L.Levine, J.Miskin, L.Wonnacott, et al., Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy. Molecular Therapy:Methods & Clinical Development, 2017, 4:92-101.

2021中國(guó)CAR-T行業(yè)研究報(bào)告

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