西湖大學(xué)重磅新研究!深入破解新冠病毒如何侵入人體

??新智元推薦??

來源：西湖大學(xué)

編輯：元子

【新智元導(dǎo)讀】此前發(fā)現(xiàn)新冠病毒受體ACE2全長結(jié)構(gòu)的西湖大學(xué)再次取得重大突破！北京時間2月21日凌晨，周強(qiáng)研究團(tuán)隊在論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv再次發(fā)文，報道新冠病毒表面S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面受體ACE2全長蛋白的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭開了新冠病毒入侵人體細(xì)胞的神秘面紗?！感轮窃逼钢鞴P、編輯、運營經(jīng)理、客戶經(jīng)理，添加HR微信（Dr-wly）或掃描文末二維碼了解詳情?！?/span>

一個人體細(xì)胞的蛋白，怎么會與病毒發(fā)生聯(lián)系？西湖大學(xué)特聘研究員陶亮用了一個形象的比喻：“如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強(qiáng)盜，那么，ACE2就是這間房屋的‘門把手’；S蛋白抓住了它，病毒從而長驅(qū)直入闖進(jìn)人體細(xì)胞?！?/span>
S蛋白如何抓住“門把手”ACE2？
雖然S蛋白和ACE2是敵我雙方接觸的最前線，但在此次疫情爆發(fā)前，科學(xué)家們從未看清ACE2的全貌及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用。
兩天前，周強(qiáng)實驗室在世界范圍內(nèi)率先報道了ACE2全長蛋白的高分辨三維空間結(jié)構(gòu)，這一次，他們進(jìn)一步解析出ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，受體分辨率2.9埃，其中S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域部分的分辨率為3.5 埃。
RBD-ACE2-B0AT1 復(fù)合物結(jié)構(gòu)圖
那么，他們在解析出來的復(fù)合物結(jié)構(gòu)中看見了什么？
他們發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)上，新冠病毒的S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，緊緊抓住ACE2，這一點與SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達(dá)到82%。
新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）和ACE2的相互作用示意圖
進(jìn)一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸與ACE2相互作用。對比此前已經(jīng)解析出來的SARS病毒與ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸殘基發(fā)生了較大改變。這也許可以解釋為什么新冠病毒和SARS與ACE2的結(jié)合能力不一樣，這種結(jié)合能力可能影響了病毒的傳染力。但究竟是增強(qiáng)還是減弱，還需要通過其他實驗手段驗證。
RBD-ACE2-B0AT1 復(fù)合物與冠狀病毒S蛋白的結(jié)構(gòu)比較，二者通過RBD結(jié)構(gòu)域錨定在一起（左，新型冠狀病毒2019-nCoV；右，SARS-CoV）
據(jù)悉，清華大學(xué)王新泉教授研究團(tuán)隊和中國科學(xué)院微生物研究所齊建勛研究團(tuán)隊分別獨立解析了ACE2的N端蛋白酶結(jié)構(gòu)域與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)。這些信息與周強(qiáng)團(tuán)隊的電鏡結(jié)構(gòu)互為支持、互為補(bǔ)充。值得一提的是，三個獨立團(tuán)隊都選擇在第一時間將其復(fù)合物的原子坐標(biāo)向全社會公布，以提高其可能的利用率。
西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊的ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)可以點擊以下網(wǎng)址下載：https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C
清華大學(xué)王新泉團(tuán)隊的ACE2蛋白酶結(jié)構(gòu)域與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)可以點擊以下網(wǎng)址下載：https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C
中科院微生物所齊建勛團(tuán)隊的ACE2蛋白酶結(jié)構(gòu)域與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)可以點擊以下網(wǎng)址下載：http://nmdc.cn/#/resource/detail?no=NMDCS0000001
西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊的ACE2全長蛋白與氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白的原子坐標(biāo)可以點擊以下網(wǎng)址下載。關(guān)閉狀態(tài)：https://www.jianguoyun.com/p/DSJqlq4QiJ2OCBjCwt8C開放狀態(tài)：https://www.jianguoyun.com/p/DWdO-qMQiJ2OCBjGwt8C
我們距離“特效藥”還有多遠(yuǎn)
RBD-ACE2-B0AT1復(fù)合物的冷凍電鏡密度圖，框內(nèi)為RBD與ACE2的相互作用界面
起始于2019年底的新冠病毒引發(fā)的肺炎疫情已漸趨平緩。然而因為至今仍缺乏針對病毒的特效藥，公眾對與病毒相關(guān)的科學(xué)研究格外期待。
周強(qiáng)團(tuán)隊表示，此次對復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析屬于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的突破，與抗疫藥物的研發(fā)沒有必然聯(lián)系。但從另一方面講，它又確實非常重要。因為蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)在很大程度上決定了它的性質(zhì)與功能，看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于看清了“敵人的樣子”，為后續(xù)科學(xué)家的靶向藥物研究提供了更多信息。知己知彼，方能百戰(zhàn)不殆。
該項研究成果的另一個意義在于，計算生物學(xué)的研究人員可以在此基礎(chǔ)上去構(gòu)建不同的模型，進(jìn)而展開具有針對性的研究，判斷什么樣的突變可能會進(jìn)一步提高S蛋白與ACE2的相互作用，從而設(shè)計針對S蛋白或者ACE2蛋白的藥物和抗體；又或者設(shè)計小分子破壞它們之間的相互作用。這些都為藥物設(shè)計和檢測手段開發(fā)提供堅實的基礎(chǔ)。
基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的研究是一個漫長的過程，很多時候需要于默默無聞中堅守。事實上，過去兩年，周強(qiáng)實驗室一直在研究人源氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白，他們鎖定了數(shù)種目標(biāo)蛋白，ACE2就是其中一種。而后新冠肺炎疫情爆發(fā)，周強(qiáng)團(tuán)隊迅速提升ACE2研究工作的優(yōu)先級，以最快速度取得研究成果，為后期藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵信息。
【完整研究內(nèi)容看這里】Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2Renhong?Yan,?Yuanyuan?Zhang,?Yingying?Guo,?Lu?Xia,?Qiang?Zhouhttps://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956946v1
本文授權(quán)轉(zhuǎn)載自公眾號：西湖大學(xué)WestlakeUniversity