碾壓AlphaFold？Meta預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)元宇宙的“暗物質(zhì)”

原文作者：Ewen Callaway

當(dāng)倫敦的DeepMind公司在今年公布約2.2億個(gè)蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)時(shí)，幾乎覆蓋了DNA數(shù)據(jù)庫(kù)中已知生物的全部蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在，另一個(gè)科技巨頭揭示了這個(gè)蛋白質(zhì)宇宙的“暗物質(zhì)”。

Meta（前身為Facebook，總部位于美國(guó)加州的門(mén)洛帕克）的研究團(tuán)隊(duì)利用人工智能（AI）預(yù)測(cè)了約6億個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這些蛋白質(zhì)來(lái)自此前從未被表征過(guò)的細(xì)菌、病毒和其他微生物。

Meta AI蛋白質(zhì)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Alexander Rives說(shuō)：“這些結(jié)構(gòu)是我們最不了解的結(jié)構(gòu)。它們是非常神秘的蛋白質(zhì)。我相信它們有潛力為生物學(xué)研究帶來(lái)巨大啟示?！?/p>

研究結(jié)果于11月1日以預(yù)印本[1]的形式發(fā)布。該團(tuán)隊(duì)利用一個(gè)“大型語(yǔ)言模型”進(jìn)行預(yù)測(cè)，這類AI是那些只需幾個(gè)字母或單詞就能預(yù)測(cè)文本的工具的技術(shù)基礎(chǔ)。

通常來(lái)說(shuō)，語(yǔ)言模型需要使用大量文本進(jìn)行訓(xùn)練。為了把它們應(yīng)用到蛋白質(zhì)上，Rives和同事給它們輸入已知蛋白質(zhì)的序列，這些序列可以用一條由20種不同氨基酸組成的鏈表示，每個(gè)氨基酸都用一個(gè)字母表示。隨后，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)會(huì)學(xué)習(xí)如何在部分氨基酸不可知的情況下“自動(dòng)補(bǔ)全”蛋白質(zhì)。

Rives說(shuō)，這種訓(xùn)練能讓該網(wǎng)絡(luò)獲得對(duì)蛋白質(zhì)序列的直覺(jué)理解，而蛋白質(zhì)序列能透露蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的信息。第二步——受到DeepMind開(kāi)創(chuàng)性蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)AI“AlphaFold”的啟發(fā)——是將這類理解與已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和序列之間的關(guān)系相結(jié)合，根據(jù)蛋白質(zhì)序列生成結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

Meta的這個(gè)網(wǎng)絡(luò)名為ESMFold。Rives的團(tuán)隊(duì)在今年夏天早些時(shí)候表示[2]，該網(wǎng)絡(luò)的準(zhǔn)確度不如AlphaFold，但預(yù)測(cè)速度快了60倍。“這意味著我們可以把結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)拓展到更大的數(shù)據(jù)庫(kù)?！?/p>

作為測(cè)試，他們決定將模型用在一個(gè)批量測(cè)序的“宏基因組”DNA數(shù)據(jù)庫(kù)上，這些DNA來(lái)自環(huán)境中的土壤、海水、人體腸道、皮膚和其他微生物生境。這些DNA信息——可編碼潛在蛋白質(zhì)——的絕大多數(shù)都來(lái)自從來(lái)沒(méi)有培養(yǎng)過(guò)、科學(xué)界未知的生物體。

Meta團(tuán)隊(duì)總共預(yù)測(cè)了超過(guò)6.17億個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，而且只用了2周時(shí)間（AlphaFold生成單個(gè)預(yù)測(cè)一般需要幾分鐘）。這些預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)和模型的底層代碼都可免費(fèi)獲取。

在這6.17億個(gè)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)中，模型認(rèn)為有1/3以上的結(jié)構(gòu)屬于高質(zhì)量結(jié)構(gòu)，讓研究人員可以信任整個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性，而且在某些情況下還能分辨原子水平的細(xì)節(jié)。在這些預(yù)測(cè)中，有幾百萬(wàn)個(gè)結(jié)構(gòu)是全新的，與針對(duì)已知生物的實(shí)驗(yàn)解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)和AlphaFold數(shù)據(jù)庫(kù)中的結(jié)構(gòu)都不一樣。

AlphaFold數(shù)據(jù)庫(kù)中的一大部分結(jié)構(gòu)幾乎是完全相同的，而“宏基因組”數(shù)據(jù)庫(kù)“應(yīng)能覆蓋一大片之前未曾見(jiàn)過(guò)的蛋白質(zhì)宇宙”，首爾大學(xué)計(jì)算生物學(xué)家Martin Steinegger說(shuō)，“這是揭開(kāi)這些暗物質(zhì)面紗的大好機(jī)會(huì)。”

哈佛大學(xué)演化生物學(xué)家Sergey Ovchinnikov對(duì)于ESMFold預(yù)測(cè)的數(shù)億個(gè)置信度較低的結(jié)構(gòu)感到好奇。有些預(yù)測(cè)可能缺少清晰的結(jié)構(gòu)，至少單獨(dú)看起來(lái)如此，其他預(yù)測(cè)可能是將非編碼DNA錯(cuò)誤當(dāng)成了某種編碼蛋白質(zhì)的物質(zhì)。他說(shuō)：“蛋白質(zhì)宇宙好像還有一大半是我們完全未知的。”

慕尼黑工業(yè)大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家Burkhard Rost對(duì)于Meta模型在速度和準(zhǔn)確度上的綜合表現(xiàn)非常贊賞。但他懷疑這個(gè)模型在預(yù)測(cè)宏基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中的蛋白質(zhì)時(shí)，是否具有超越AlphaFold精確度的優(yōu)勢(shì)。基于語(yǔ)言模型的預(yù)測(cè)方法——包括他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的一種方法[3]——更適合用來(lái)快速確定突變?nèi)绾胃淖兞说鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)，而AlphaFold做不到這點(diǎn)。他說(shuō)：“今后的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)會(huì)更清晰、更簡(jiǎn)單、更便宜，為新發(fā)現(xiàn)敞開(kāi)了大門(mén)?！?/p>

DeepMind公司的一名代表表示，公司目前沒(méi)有在數(shù)據(jù)庫(kù)中加入宏基因組結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的計(jì)劃，但不排除未來(lái)會(huì)公布這類信息。不過(guò)，Steinegger與合作者已經(jīng)利用AlphaFold的一個(gè)版本預(yù)測(cè)了約3000萬(wàn)個(gè)宏基因組蛋白的結(jié)構(gòu)。他們希望通過(guò)尋找新形式的基因組復(fù)制酶，發(fā)現(xiàn)新型RNA病毒。

Steinegger認(rèn)為這類工具的下一個(gè)使命是網(wǎng)羅生物學(xué)的暗物質(zhì)。“我相信對(duì)這些宏基因組結(jié)構(gòu)的分析很快將迎來(lái)一次井噴。”