ChatGPT啟發(fā)，谷歌DeepMind預(yù)測(cè)7100萬(wàn)基因突變！AI破譯人類(lèi)基因遺傳密碼登Science
新智元報(bào)道
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【新智元導(dǎo)讀】AlphaFold之后，谷歌DeepMind再次震撼發(fā)布AI模型AlphaMissense，成功預(yù)測(cè)7100萬(wàn)「錯(cuò)義突變」，有望攻克人類(lèi)遺傳學(xué)難題。
蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)模型AlphaFold在AI界掀起海嘯級(jí)巨浪后，Alpha家族又迎來(lái)新貴。
今天，Google DeepMind發(fā)布了全新AI模型——AlphaMissense，能夠預(yù)測(cè)出7100萬(wàn)「錯(cuò)義突變」。
具體講，AlphaMissense成功預(yù)測(cè)出的89%「錯(cuò)義突變」中，57%是致病性，32%是良性的。
論文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg7492
而僅有0.1%的變異，能被人類(lèi)專(zhuān)家確認(rèn)。
為了研究人員更好了解其可能產(chǎn)生的影響，谷歌還將這份千萬(wàn)級(jí)「錯(cuò)義突變」所有目錄公開(kāi)。
一直以來(lái)，發(fā)現(xiàn)根本病因是人類(lèi)遺傳學(xué)面臨的最大挑戰(zhàn)之一。
而錯(cuò)義突變是可以影響「人類(lèi)蛋白質(zhì)」功能的基因突變，會(huì)導(dǎo)致囊性纖維化、鐮狀細(xì)胞貧血、癌癥等疾病。
AlphaMissense的誕生展示了AI在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是在遺傳學(xué)中的巨大潛力。
它對(duì)于理解遺傳變異與疾病關(guān)系，開(kāi)發(fā)針對(duì)性的藥物治療等都具有重要意義。
繼AlphaFold之后，AlphaMissense或?qū)⒊蔀樽阋愿淖兪澜绲腁I，有望攻克人類(lèi)遺傳學(xué)難題！
如果把DNA想象成一種語(yǔ)言，那么一個(gè)字母的替換就可以改變一個(gè)單詞，并完全改變句子的意思。
在這種情況下，DNA的改變會(huì)導(dǎo)致氨基酸的變化，從而影響蛋白質(zhì)的功能。
而普通人身上攜帶的錯(cuò)義突變超過(guò)9000多種。
一般而言，這些錯(cuò)義突變大多是良性的，對(duì)人體幾乎沒(méi)有影響。但其余少數(shù)則具有致病性，會(huì)嚴(yán)重破壞蛋白質(zhì)的功能。
錯(cuò)義突變可用于罕見(jiàn)遺傳病的診斷，因?yàn)樯贁?shù)甚至單個(gè)錯(cuò)義突變就可能直接致病。
此外，它們對(duì)于研究復(fù)雜疾?。ū热鏸i型糖尿病）也很重要，這類(lèi)疾病可能是由多種不同類(lèi)型的基因變異共同引起的。
因此，對(duì)錯(cuò)義突變進(jìn)行分類(lèi)是了解哪些蛋白質(zhì)變化可能導(dǎo)致疾病的重要一步。
在已出現(xiàn)的人類(lèi)400多萬(wàn)個(gè)錯(cuò)義突變中，只有2%被專(zhuān)家標(biāo)注為致病性或良性。
這僅占所有可能的7100萬(wàn)個(gè)錯(cuò)義突變的0.1%左右。
其余的突變因?yàn)槿狈ο嚓P(guān)影響的實(shí)驗(yàn)或臨床數(shù)據(jù)，被歸類(lèi)為「意義不明的突變」。
但有了AlphaMissense，我們得到了迄今為止最清晰的突變影響圖像：
AlphaMissense可以對(duì)89%的突變進(jìn)行分類(lèi)，其閾值在已知疾病突變數(shù)據(jù)庫(kù)中的精確度為90%。
AlphaFold、AlphaFold 2自發(fā)布以來(lái)，已經(jīng)從氨基酸序列預(yù)測(cè)了科學(xué)界已知幾乎所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，超過(guò)2億+蛋白質(zhì)。
對(duì)此，谷歌研究人員基于AlphaFold（以下簡(jiǎn)稱(chēng)AF），對(duì)模型進(jìn)行改編，由此可以預(yù)測(cè)改變蛋白質(zhì)單個(gè)氨基酸的錯(cuò)義突變的致病性。
簡(jiǎn)單講，AlphaMissense整個(gè)運(yùn)作原理是：將一個(gè)氨基酸序列作為輸入，并預(yù)測(cè)序列中給定位置所有可能的單一氨基酸變化的致病性。
為了訓(xùn)出AlphaMissense模型，需要分兩階段進(jìn)行：
第一階段
訓(xùn)練一個(gè)與AF一樣的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的靈感來(lái)自像ChatGPT這樣的大模型。
通過(guò)預(yù)測(cè)多重序列比對(duì)（MSA）中隨機(jī)位置掩碼的氨基酸身份，能夠進(jìn)行單鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，以及蛋白質(zhì)語(yǔ)言建模。
研究人員對(duì)AF進(jìn)行了一些小的架構(gòu)修改，并增加了蛋白質(zhì)語(yǔ)言建模的損失權(quán)重，同時(shí)仍然實(shí)現(xiàn)了與AF相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)性能。
在預(yù)訓(xùn)練之后，掩碼語(yǔ)言建模頭已經(jīng)可以通過(guò)計(jì)算參考氨基酸和替代氨基酸概率之間的對(duì)數(shù)似然比，來(lái)用于變異效應(yīng)預(yù)測(cè)，正如MSA Transformer和進(jìn)化比例建模（EMS）中所做的那樣。
事實(shí)證明，這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擅長(zhǎng)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和設(shè)計(jì)新蛋白質(zhì)，尤其對(duì)變異預(yù)測(cè)很有用，因?yàn)樗鼈円呀?jīng)知道哪些序列是可信的，哪些不是。
第二階段
這個(gè)階段，研究人員對(duì)模型在人類(lèi)蛋白質(zhì)上進(jìn)行微調(diào)，并為MSA第二行中設(shè)置突變序列，增加變異致病性分類(lèi)目標(biāo)。
然后，按照按PrimateAI的方法，去標(biāo)注人類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)群體這種的突變。
常見(jiàn)的突變被視為良性，從未見(jiàn)過(guò)的突變被視為致病性突變。
一旦模型開(kāi)始在驗(yàn)證集上過(guò)度擬合（2526個(gè)ClinVar變異，每個(gè)基因良性和致病性變異數(shù)相等），研究人員就停止訓(xùn)練。
不過(guò)，AlphaMissense不會(huì)預(yù)測(cè)突變后蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，或?qū)Φ鞍踪|(zhì)穩(wěn)定性的其他影響。
而是，它利用AlphaFold對(duì)結(jié)構(gòu)的「直覺(jué)」來(lái)識(shí)別蛋白質(zhì)中可能發(fā)生的致病突變。
具體來(lái)說(shuō)，利用相關(guān)蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)和突變的結(jié)構(gòu)上下文信息，生成一個(gè)0到1之間的連續(xù)分?jǐn)?shù)，來(lái)近似評(píng)估突變的致病概率。
該連續(xù)分?jǐn)?shù)允許用戶(hù)根據(jù)自己的準(zhǔn)確性要求，選擇閾值將突變分類(lèi)為致病性或良性。
AlphaMissense如何對(duì)人類(lèi)錯(cuò)義突變進(jìn)行分類(lèi)
在實(shí)驗(yàn)評(píng)估中，AlphaMissense在廣泛的遺傳和實(shí)驗(yàn)基準(zhǔn)中實(shí)現(xiàn)了最先進(jìn)的預(yù)測(cè)，而這一切都不需要對(duì)此類(lèi)數(shù)據(jù)進(jìn)行明確的訓(xùn)練。
在對(duì)來(lái)自ClinVar的變異進(jìn)行分類(lèi)時(shí)，AlphaMissense優(yōu)于其他計(jì)算方法。ClinVar是一個(gè)關(guān)于人類(lèi)變異與疾病關(guān)系的公共數(shù)據(jù)檔案庫(kù)。
AlphaMissense也是預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果最準(zhǔn)確的方法，這表明它與衡量致病性的不同方法是一致的。
AlphaMissense在預(yù)測(cè)錯(cuò)義變體效應(yīng)方面優(yōu)于其他計(jì)算方法
這一舉措幫助了全球數(shù)百萬(wàn)科學(xué)家加速研究，并為新的發(fā)現(xiàn)鋪平了道路。
現(xiàn)在，以AlphaFold為基礎(chǔ)的AlphaMissense，通過(guò)對(duì)DNA的溯源，進(jìn)一步加深了全世界對(duì)蛋白質(zhì)的了解。
同樣的，轉(zhuǎn)化這項(xiàng)研究的關(guān)鍵步驟是與科學(xué)界合作。
谷歌DeenpMind一直與英格蘭基因組學(xué)組織合作，探索AlphaMissense的預(yù)測(cè)如何幫助研究罕見(jiàn)病的遺傳學(xué)。
英格蘭基因組研究所將AlphaMissense的研究結(jié)果與之前匯總的已知人類(lèi)突變致病性數(shù)據(jù)進(jìn)行了交叉對(duì)比。
評(píng)估結(jié)果與AlphaMissense的預(yù)測(cè)一致，這為AlphaMissense提供真實(shí)世界的基準(zhǔn)。
谷歌DeepMind公開(kāi)了錯(cuò)義突變的查詢(xún)表，并且分享了19,000多種人類(lèi)蛋白質(zhì)中所有可能的2.16億個(gè)單氨基酸序列置換的擴(kuò)展預(yù)測(cè)。
公開(kāi)的數(shù)據(jù)中還包含了每個(gè)基因的平均預(yù)測(cè)值，類(lèi)似于衡量一個(gè)基因的進(jìn)化限制，表明該基因?qū)ι矬w生存的重要性。
右圖：囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR 蛋白）。這種蛋白質(zhì)的變異可導(dǎo)致囊性纖維化。
并且，谷歌DeepMind還與EMBL-EBI進(jìn)行了合作。通過(guò)Ensembl突變效應(yīng)預(yù)測(cè)器，研究人員將更方便地應(yīng)用AlphaMissense的預(yù)測(cè)結(jié)果。
相信在不久的未來(lái)，AlphaMissense將幫助解決基因組學(xué)和整個(gè)生物科學(xué)的核心問(wèn)題。
