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前言

從蛋白質(zhì)工程、3D打印，到深度偽造介質(zhì)的檢測(cè)，以下是《自然》期刊在未來(lái)一年將關(guān)注的七個(gè)技術(shù)領(lǐng)域。

插圖：雙胞胎項(xiàng)目

Nature | Technology Feature

一、用于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的深度學(xué)習(xí)

二十年前，西雅圖華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克（David Baker）和他的同事們?nèi)〉昧艘豁?xiàng)里程碑式的壯舉：他們使用計(jì)算工具從零開始設(shè)計(jì)了一種全新的蛋白質(zhì)。“Top7”蛋白如預(yù)測(cè)的那樣折疊，但它是惰性的：它無(wú)法執(zhí)行有意義的生物學(xué)功能。如今，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法已經(jīng)成熟，發(fā)展為一種實(shí)用工具，用于生成定制酶和其他蛋白質(zhì)。“這極大地增強(qiáng)了科研效率”，華盛頓大學(xué)的生物化學(xué)家尼爾·金（Neil King）說(shuō)，他與貝克的團(tuán)隊(duì)合作設(shè)計(jì)了基于蛋白質(zhì)的疫苗和藥物遞送載體。“一年半前不可能完成的事情——現(xiàn)在你只需要去做。”

這些進(jìn)展很大程度上歸因于將蛋白質(zhì)序列與結(jié)構(gòu)聯(lián)系起來(lái)的日益龐大的數(shù)據(jù)集。但是，復(fù)雜的深度學(xué)習(xí)方法（人工智能的一種形式）也是必不可少的。

“基于序列”的策略使用大型語(yǔ)言模型（LLM），這些模型為 ChatGPT 等工具提供支持（參考：'ChatGPT？或許明年'）。通過(guò)將蛋白質(zhì)序列視為包含多肽“單詞”的文檔，這些算法可以辨別真實(shí)世界蛋白質(zhì)架構(gòu)劇本背后的模式。“他們真的學(xué)會(huì)了隱藏的語(yǔ)法，”西班牙巴塞羅那分子生物學(xué)研究所的蛋白質(zhì)生物化學(xué)家Noelia Ferruz說(shuō)。2022 年，她的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種名為 ProtGPT2 的算法，該算法始終如一地提出合成蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)時(shí)可以穩(wěn)定折疊[1]。Ferruz共同開發(fā)的另一種工具ZymCTRL利用序列和功能數(shù)據(jù)來(lái)設(shè)計(jì)天然存在的酶家族的成員[2]。

基于序列的方法可以建立在現(xiàn)有蛋白質(zhì)特征的基礎(chǔ)上并對(duì)其進(jìn)行調(diào)整以形成新的框架，但它們對(duì)于結(jié)構(gòu)元件或特征的定制設(shè)計(jì)效果較差，例如以可預(yù)測(cè)的方式結(jié)合特定靶標(biāo)的能力。“基于結(jié)構(gòu)”的方法更適合這一點(diǎn)，2023 年這種類型的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)算法也取得了顯著進(jìn)展。其中一些最復(fù)雜的模型使用“擴(kuò)散”模型，這也是圖像生成工具（如DALL-E）的基礎(chǔ)。這些算法最初經(jīng)過(guò)訓(xùn)練，可以從大量真實(shí)結(jié)構(gòu)中去除計(jì)算機(jī)生成的噪聲；通過(guò)學(xué)習(xí)區(qū)分現(xiàn)實(shí)的結(jié)構(gòu)元素和噪聲，他們獲得了形成生物學(xué)上合理的用戶定義結(jié)構(gòu)的能力。

RFdiffusion 軟件[3]是由 Baker 的實(shí)驗(yàn)室和馬薩諸塞州薩默維爾的 Generate Biomedicines 開發(fā)的色度工具[4]，他們利用這一工具取得了顯著的設(shè)計(jì)效果。例如，Baker 的團(tuán)隊(duì)正在使用 RFdiffusion 來(lái)設(shè)計(jì)新型蛋白質(zhì)，“這些蛋白質(zhì)可以與感興趣的靶標(biāo)形成緊密的界面，從而產(chǎn)生“完全符合表面”的設(shè)計(jì)，”Baker 說(shuō)。RFdiffusion 的更新的“全原子”迭代[5]允許設(shè)計(jì)人員圍繞非蛋白質(zhì)靶標(biāo)（如DNA、小分子甚至金屬離子）計(jì)算形狀蛋白質(zhì)。由此產(chǎn)生的多功能性蛋白為工程酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、功能性生物材料等蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)開辟了新的視野。

ChatGPT？或許明年

讀者可能會(huì)在23年的技術(shù)中發(fā)現(xiàn)一個(gè)值得關(guān)注的主題：深度學(xué)習(xí)的巨大影響。但有一個(gè)工具沒有進(jìn)入最終階段：大肆宣傳的人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的聊天機(jī)器人。ChatGPT 及其同類產(chǎn)品似乎有望成為許多研究人員日常生活的一部分，并被視為 2023 年《自然》雜志 10 大綜述的一部分（go.nature.com/3trp7rg）。9 月份《自然》雜志中一項(xiàng)調(diào)查（ go.nature.com/45232vd）的受訪者認(rèn)為 ChatGPT 是最有用的基于人工智能的工具，并對(duì)其在編碼、文獻(xiàn)綜述和管理任務(wù)方面的潛力充滿熱情。

從公平的角度來(lái)看，這些工具也被證明很有價(jià)值，可以幫助那些英語(yǔ)不是第一語(yǔ)言的人完善他們的論文，從而簡(jiǎn)化他們的出版及職業(yè)發(fā)展之路。然而，其中許多應(yīng)用代表了節(jié)省勞動(dòng)力的收益，而不是研究過(guò)程的轉(zhuǎn)變。此外，ChatGPT 持續(xù)發(fā)布誤導(dǎo)性或捏造的回復(fù)是超過(guò)三分之二受訪者的主要擔(dān)憂。雖然值得監(jiān)測(cè)，但這些工具需要時(shí)間來(lái)發(fā)展成熟并確立它們?cè)诳茖W(xué)界的更廣泛作用。

二、Deepfake檢測(cè)

公開可用的生成式 AI 算法的爆炸式增長(zhǎng)使得合成令人信服但完全是人工的圖像、音頻和視頻變得簡(jiǎn)單。但結(jié)果可能會(huì)讓人擔(dān)心，隨著持續(xù)的地緣政治沖突和美國(guó)總統(tǒng)大選的臨近，媒體操縱的機(jī)會(huì)很多。

紐約布法羅大學(xué)（University at Buffalo）的計(jì)算機(jī)科學(xué)家呂思維（Siwei Lyu）說(shuō)，他見過(guò)許多人工智能生成的與以色列-哈馬斯沖突有關(guān)的“深度偽造”圖像和音頻。這只是一場(chǎng)高風(fēng)險(xiǎn)的貓捉老鼠游戲的最新一輪，在這場(chǎng)游戲中，人工智能用戶制作欺騙性內(nèi)容，而呂和其他媒體取證專家則致力于檢測(cè)和攔截它。

一種解決方案是讓生成式 AI 開發(fā)人員在模型的輸出中嵌入隱藏信號(hào)，從而生成水印。其他策略側(cè)重于內(nèi)容本身。例如，“一些視頻將一個(gè)公眾人物的面部特征替換為另一個(gè)公眾人物的面部特征，而新的算法可以在替換特征的邊界處識(shí)別偽影，”Lyu說(shuō)。一個(gè)人外耳的獨(dú)特褶皺也可以揭示臉部和頭部之間的不匹配，而牙齒的不規(guī)則性可以揭示經(jīng)過(guò)編輯的對(duì)口型視頻，其中一個(gè)人的嘴巴被數(shù)字操縱以說(shuō)出受試者沒有說(shuō)的話。人工智能生成的照片也是一個(gè)棘手的挑戰(zhàn)，也是一個(gè)移動(dòng)的目標(biāo)。2019 年，意大利那不勒斯費(fèi)德里科二世大學(xué)的媒體取證專家 Luisa Verdoliva 幫助開發(fā)了 FaceForensics++，這是一種用于發(fā)現(xiàn)被幾個(gè)廣泛使用的軟件包操縱的人臉的工具[6]。但圖像取證方法是特定于主題和軟件的，泛化是一個(gè)挑戰(zhàn)。“你不能有一個(gè)單一的通用檢測(cè)器——這非常困難，”她說(shuō)。

然后是實(shí)施的挑戰(zhàn)。美國(guó)國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局的語(yǔ)義取證（SemaFor）計(jì)劃開發(fā)了一個(gè)用于深度偽造分析的有用工具箱，但正如《自然》雜志報(bào)道的那樣（ Nature 621, 676–679; 2023），主流社交媒體網(wǎng)站并沒有經(jīng)常使用它。擴(kuò)大對(duì)此類工具的訪問(wèn)可能有助于促進(jìn)使用，為此，Lyu 的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了 DeepFake-O-Meter[7]，一個(gè)集中的公共算法存儲(chǔ)庫(kù)，可以從不同角度分析視頻內(nèi)容以嗅出深度偽造內(nèi)容。這些資源將有所幫助，但與人工智能產(chǎn)生的錯(cuò)誤信息的斗爭(zhēng)可能會(huì)在未來(lái)幾年持續(xù)下去。

三、大片段DNA插入

2023 年底，美國(guó)和英國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了首個(gè)基于 CRISPR 的基因編輯療法，用于治療鐮狀細(xì)胞病和輸血依賴性地中海貧血β——這是基因組編輯作為臨床工具的重大勝利。

CRISPR 及其衍生物使用短可編程 RNA 將 DNA 切割酶（如 Cas9）引導(dǎo)至特定的基因組位點(diǎn)。它們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中通常用于禁用有缺陷的基因并引入小的序列變化。精確和可編程地插入跨越數(shù)千個(gè)核苷酸的較大DNA序列是很困難的，但新興的解決方案可以讓科學(xué)家替換有缺陷基因的關(guān)鍵片段或插入功能齊全的基因序列。加州斯坦福大學(xué)的分子遺傳學(xué)家Le Cong和他的同事們正在探索單鏈退火蛋白（SSAP）——介導(dǎo)DNA重組的病毒衍生分子。當(dāng)與禁用Cas9的DNA切片功能的CRISPR-Cas系統(tǒng)結(jié)合使用時(shí)，這些SSAP允許將多達(dá)2千堿基的DNA精確靶向插入人類基因組中。

其他方法利用一種稱為素?cái)?shù)編輯的基于CRISPR的方法引入短的“著陸墊”序列，這些序列選擇性地募集酶，而酶又可以將大的DNA片段精確地拼接到基因組中。例如，2022 年，劍橋麻省理工學(xué)院的基因組工程師 Omar Abudayyeh 和 Jonathan Gootenberg 及其同事首次描述了通過(guò)位點(diǎn)特異性靶向元件（PASTE）進(jìn)行可編程添加，這種方法可以精確插入多達(dá) 36 千堿基的 DNA[8]。Cong說(shuō)，PASTE在培養(yǎng)的、患者來(lái)源的細(xì)胞的離體修飾方面特別有前景，并且潛在的初免編輯技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究的軌道。但對(duì)于人體細(xì)胞的體內(nèi)修飾，SSAP可能提供更緊湊的解決方案：體積較大的PASTE機(jī)器需要三個(gè)獨(dú)立的病毒載體進(jìn)行遞送，這可能會(huì)降低相對(duì)于雙組分SSAP系統(tǒng)的編輯效率。也就是說(shuō)，即使是相對(duì)低效的基因替代策略也足以減輕許多遺傳疾病的影響。

這些方法不僅與人類健康有關(guān)。由北京中國(guó)科學(xué)院的Caixia Gao領(lǐng)導(dǎo)的研究人員開發(fā)了PrimeRoot，這是一種使用Prime Editing引入特定靶位點(diǎn)的方法，酶可以使用這些靶位點(diǎn)在水稻和玉米中插入多達(dá)20千個(gè)堿基的DNA[9]。Gao認(rèn)為，該技術(shù)可用于賦予作物抗病性和抗病原體性，繼續(xù)推動(dòng)基于CRISPR的植物基因組工程的創(chuàng)新浪潮。“我相信這項(xiàng)技術(shù)可以應(yīng)用于任何植物物種，”她說(shuō)。

四、腦機(jī)接口

帕特·貝內(nèi)特（Pat Bennett）的語(yǔ)速比一般人慢，有時(shí)可能會(huì)用錯(cuò)詞。但鑒于其罹患運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，也稱為肌萎縮側(cè)索硬化癥，以前的她甚至無(wú)法用語(yǔ)言表達(dá)自己，現(xiàn)在這是一項(xiàng)了不起的成就。

貝內(nèi)特的康復(fù)得益于斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家弗朗西斯·威利特（Francis Willett）及其在美國(guó)BrainGate聯(lián)盟的同事開發(fā)的復(fù)雜腦機(jī)接口（BCI）設(shè)備[10]。威利特和他的同事在貝內(nèi)特的大腦中植入電極來(lái)跟蹤神經(jīng)元活動(dòng)，然后訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)算法將這些信號(hào)轉(zhuǎn)化為語(yǔ)音。經(jīng)過(guò)幾周的訓(xùn)練，Bennett 每分鐘能夠從125,000個(gè)單詞的詞匯量中說(shuō)出多達(dá) 62 個(gè)單詞——是普通英語(yǔ)使用者詞匯量的兩倍多。“他們交流的速度真的令人印象深刻，”在賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)開發(fā)BCI技術(shù)的生物工程師Jennifer Collinger說(shuō)。

腦機(jī)接口技術(shù)使帕特·貝內(nèi)特（坐著）恢復(fù)了她的語(yǔ)言能力。圖片來(lái)源：Steve Fisch/斯坦福醫(yī)學(xué)

BrainGate的試驗(yàn)只是過(guò)去幾年的幾項(xiàng)研究之一，這些研究證明了BCI技術(shù)如何幫助患有嚴(yán)重神經(jīng)損傷的人重新獲得失去的技能并實(shí)現(xiàn)更大的獨(dú)立性。其中一些進(jìn)展源于各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者大腦中功能性神經(jīng)解剖學(xué)知識(shí)的穩(wěn)步積累，羅德島州普羅維登斯布朗大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家、BrainGate聯(lián)盟主任Leigh Hochberg說(shuō)。但他補(bǔ)充說(shuō)，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)的分析方法，這些知識(shí)已經(jīng)大大放大，這些方法揭示了如何更好地放置電極并解密它們拾取的信號(hào)。

研究人員還在應(yīng)用基于人工智能的語(yǔ)言模型來(lái)加速對(duì)患者試圖交流的內(nèi)容的解釋——本質(zhì)上是大腦的“自動(dòng)完成”。這是威利特研究的一個(gè)核心組成部分，也是另一個(gè)[11]來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)外科醫(yī)生愛德華·張（Edward Chang）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)。在這項(xiàng)工作中，腦機(jī)接口神經(jīng)假體允許一名因中風(fēng)而無(wú)法說(shuō)話的女性以每分鐘78個(gè)單詞的速度進(jìn)行交流——大約是英語(yǔ)平均速度的一半，但比該女性以前使用的語(yǔ)音輔助設(shè)備快五倍多。該領(lǐng)域在其他方面也取得了進(jìn)展，2021 年，匹茲堡大學(xué)的 Collinger 和生物醫(yī)學(xué)工程師 Robert Gaunt 將電極植入一名四肢癱瘓的人的運(yùn)動(dòng)和軀體感覺皮層中，以提供對(duì)機(jī)械臂的快速精確控制以及觸覺反饋[12]。此外，BrainGate 和荷蘭烏得勒支UMC 研究人員的獨(dú)立臨床研究正在進(jìn)行中，以及位于紐約布魯克林的 BCI 公司 Synchron 的一項(xiàng)試驗(yàn)，以測(cè)試一種允許癱瘓的人控制計(jì)算機(jī)的系統(tǒng)——這是第一個(gè)由行業(yè)贊助的 BCI 設(shè)備試驗(yàn)。

作為一名重癥監(jiān)護(hù)專家，Hochberg 渴望將這些技術(shù)提供給殘疾最嚴(yán)重的患者。但隨著腦機(jī)接口能力的發(fā)展，他看到了治療中度認(rèn)知障礙以及情緒障礙等心理健康狀況的潛力。“由腦機(jī)接口提供的閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)可能對(duì)很多人產(chǎn)生巨大的幫助，”他說(shuō)。

五、超分辨技術(shù)

Stefan Hell、Eric Betzig 和 William Moerner 因突破限制光學(xué)顯微鏡空間分辨率的“衍射極限”而獲得 2014 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。由此產(chǎn)生的細(xì)節(jié)水平——在數(shù)十納米的量級(jí)——開啟了廣泛的分子尺度成像實(shí)驗(yàn)。盡管如此，一些研究人員仍然渴望更好，而且他們正在迅速取得進(jìn)展。“我們真的在努力縮小從超分辨率顯微鏡到冷凍電子顯微鏡等結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)的差距，”德國(guó)普蘭埃格馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所的納米技術(shù)研究員Ralf Jungmann說(shuō)，他指的是一種可以以原子級(jí)分辨率重建蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法。

2022 年底，哥廷根馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所 Hell 及其團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的研究人員使用一種名為 MINSTED 的方法首次涉足這一領(lǐng)域，該方法可以使用專門的光學(xué)顯微鏡以 2.3 萬(wàn)億的精度（大約四分之一納米）解析單個(gè)熒光標(biāo)記[13]。

較新的方法可提供與傳統(tǒng)顯微鏡相當(dāng)?shù)姆直媛省＠纾琂ungmann 和他的團(tuán)隊(duì)在 2023 年描述了一種方法，其中單個(gè)分子用不同的 DNA 鏈標(biāo)記[14]。然后用染料標(biāo)記的互補(bǔ)DNA鏈檢測(cè)這些分子，這些DNA鏈瞬時(shí)但重復(fù)地與相應(yīng)的靶標(biāo)結(jié)合，從而可以區(qū)分單個(gè)熒光“閃爍”點(diǎn)，如果同時(shí)成像，這些點(diǎn)會(huì)模糊成一個(gè)斑點(diǎn)。這種通過(guò)順序成像（RESI）方法增強(qiáng)的分辨率可以解析 DNA 鏈上的單個(gè)堿基對(duì)，從而使用標(biāo)準(zhǔn)熒光顯微鏡證明其分辨率為 ?ngstr?m 尺度。

由德國(guó)哥廷根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)科學(xué)家Ali Shaib和Silvio Rizzoli領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一步納米級(jí)擴(kuò)展（ONE）顯微鏡方法并沒有完全達(dá)到這種分辨率水平。然而，ONE顯微鏡提供了一個(gè)前所未有的機(jī)會(huì)，可以直接對(duì)單個(gè)蛋白質(zhì)和多蛋白質(zhì)復(fù)合物的精細(xì)結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)進(jìn)行成像，無(wú)論是在分離中還是在細(xì)胞中[15]。

一種稱為RESI的成像形式可以對(duì)DNA中的單個(gè)堿基對(duì)進(jìn)行成像。圖片來(lái)源：Max Iglesias，馬克斯·普朗克生物化學(xué)研究所

ONE是一種基于擴(kuò)增顯微鏡的方法，涉及將樣品中的蛋白質(zhì)與水凝膠基質(zhì)進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)，將蛋白質(zhì)分解，然后讓水凝膠膨脹1000倍。片段在各個(gè)方向上均勻擴(kuò)展，保留了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，使用戶能夠使用標(biāo)準(zhǔn)共聚焦顯微鏡解析相隔幾納米的特征。“我們?nèi)】贵w，將它們放入凝膠中，在擴(kuò)增后標(biāo)記它們，然后說(shuō)，”哦，我們看到了Y形！“Rizzoli說(shuō)，指的是蛋白質(zhì)的特征形狀。

Rizzoli說(shuō)，ONE顯微鏡可以提供對(duì)構(gòu)象動(dòng)態(tài)生物分子的見解，或者能夠從血液樣本中直觀診斷蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病，如帕金森病。Jungmann 同樣熱衷于 RESI 記錄疾病中單個(gè)蛋白質(zhì)重組或?qū)λ幬镏委煹姆磻?yīng)的潛力。甚至可以更緊密地放大。“也許這不是空間分辨率限制的終點(diǎn)，”Jungmann說(shuō)。“它可能會(huì)變得更好。”

六、細(xì)胞圖譜

如果您正在尋找方便的咖啡館，Google 地圖可以找到附近的選項(xiàng)并告訴您如何到達(dá)那里。在更復(fù)雜的人體景觀中導(dǎo)航?jīng)]有等價(jià)物，但各種細(xì)胞圖譜計(jì)劃的持續(xù)進(jìn)展——由單細(xì)胞分析和“空間組學(xué)”方法的進(jìn)步提供支持——可能很快就會(huì)提供生物學(xué)家渴望的組織尺度下的細(xì)胞圖譜。

這些計(jì)劃中規(guī)模最大，也許也是最雄心勃勃的，是人類細(xì)胞圖譜（HCA）。該聯(lián)盟于2016年由英國(guó)欣克斯頓Wellcome Sanger研究所的細(xì)胞生物學(xué)家Sarah Teichmann和加利福尼亞州南舊金山生物技術(shù)公司Genentech的研究和早期開發(fā)負(fù)責(zé)人Aviv Regev發(fā)起。它包括近100個(gè)國(guó)家的約3,000名科學(xué)家，使用來(lái)自10,000名捐贈(zèng)者的組織。但HCA也是細(xì)胞和分子圖譜交叉工作的更廣泛生態(tài)系統(tǒng)的一部分。其中包括由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的人類生物分子圖譜計(jì)劃（HuBMAP）和通過(guò)推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)（BRAIN）倡議進(jìn)行腦研究的細(xì)胞普查網(wǎng)絡(luò)（BICCN），以及由華盛頓州西雅圖艾倫研究所資助的艾倫腦細(xì)胞圖譜。

斯坦福大學(xué)基因組學(xué)家、HuBMAP指導(dǎo)委員會(huì)前聯(lián)合主席邁克爾·斯奈德（Michael Snyder）表示，這些努力在一定程度上是由能夠在單細(xì)胞水平上解碼分子含量的分析工具的開發(fā)和快速商業(yè)化推動(dòng)的。例如，Snyder的團(tuán)隊(duì)經(jīng)常使用位于加利福尼亞州普萊森頓的10X Genomics的Xenium平臺(tái)進(jìn)行空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。該平臺(tái)每周可以一次調(diào)查 4 個(gè)組織樣本中大約 400 個(gè)基因的表達(dá)。基于多重抗體的方法，例如位于馬薩諸塞州馬爾堡的Akoya Biosciences的PhenoCycler平臺(tái)，使該團(tuán)隊(duì)能夠以單細(xì)胞分辨率跟蹤大量蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)3D組織重建。其他“多組學(xué)”方法允許科學(xué)家同時(shí)分析同一細(xì)胞中的多個(gè)分子類別，包括RNA的表達(dá)、染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)的分布。

人肺的細(xì)胞圖譜描述了不同的細(xì)胞類型以及它們是如何調(diào)節(jié)的。圖片來(lái)源：Peng He

去年，數(shù)十項(xiàng)研究展示了使用這些技術(shù)生成器官特異性圖譜的進(jìn)展。例如，今年6月，HCA發(fā)布了對(duì)49個(gè)人類肺部數(shù)據(jù)集的綜合分析16.Teichmann 說(shuō)：“擁有非常清晰的肺部地圖可以了解肺纖維化、不同腫瘤等疾病發(fā)生的變化，即使是 COVID-19。2023 年，《自然》雜志發(fā)布了一篇文章集（go.nature.com/3vbznk7），重點(diǎn)介紹了 HuBMAP 的進(jìn)展，而《科學(xué)》雜志則制作了一篇詳細(xì)介紹了 BICCN 工作的合集（go.nature.com/3nsf4ys）。

還有相當(dāng)多的工作要做——Teichmann 估計(jì) HCA 至少需要五年時(shí)間才能完成。但是，當(dāng)它們到達(dá)時(shí)，生成的地圖將是無(wú)價(jià)的。例如，Teichmann預(yù)測(cè)使用圖譜數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)組織和細(xì)胞特異性藥物靶向，而Snyder則渴望了解細(xì)胞微環(huán)境如何告知癌癥和腸易激綜合征等復(fù)雜疾病的風(fēng)險(xiǎn)和病因。“我們會(huì)在2024年解決這個(gè)問(wèn)題嗎？我不這么認(rèn)為——這是一個(gè)多年的問(wèn)題，“斯奈德說(shuō)。“但這是整個(gè)領(lǐng)域的一大驅(qū)動(dòng)力。

七、3D打印納米材料

在納米尺度上可能會(huì)發(fā)生很多奇怪而有趣的事情。這可能使材料科學(xué)預(yù)測(cè)變得困難，但這也意味著納米級(jí)建筑師可以制造出具有獨(dú)特特性的輕質(zhì)材料，例如增加強(qiáng)度、與光或聲音的特定相互作用以及增強(qiáng)的催化或能量?jī)?chǔ)存能力。

有幾種策略可以精確地制作這種納米材料，其中大多數(shù)使用激光來(lái)誘導(dǎo)光敏材料的圖案化“光聚合”，并且在過(guò)去幾年中，科學(xué)家們?cè)诳朔璧K更廣泛采用這些方法的局限性方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。

研究人員使用水凝膠制作了微尺度金屬結(jié)構(gòu)。圖片來(lái)源：Max Saccone/Greer Lab

一是速度。亞特蘭大佐治亞理工學(xué)院的工程師Sourabh Saha表示，使用光聚合法組裝納米結(jié)構(gòu)的速度比其他納米級(jí)3D打印方法快大約三個(gè)數(shù)量級(jí)。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室使用來(lái)說(shuō)，這可能足夠好了，但對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)或工業(yè)過(guò)程來(lái)說(shuō)，它太慢了。2019 年，Saha 和香港中文大學(xué)的機(jī)械工程師 Shih-Chi Chen 及其同事表明，他們可以通過(guò)使用圖案化的 2D 光片而不是傳統(tǒng)的脈沖激光器來(lái)加速聚合[17]。“這將速率提高了一千倍，而且你仍然可以保持這些100納米的特征，”Saha說(shuō)。包括Chen在內(nèi)的研究人員的后續(xù)工作已經(jīng)確定了其他更快的納米加工途徑[18]。

另一個(gè)挑戰(zhàn)是，并非所有材料都可以通過(guò)光聚合直接打印，例如金屬。但位于帕薩迪納的加州理工學(xué)院（California Institute of Technology）的材料科學(xué)家朱莉婭·格里爾（Julia Greer）開發(fā)了一種聰明的解決方法。2022 年，她和她的同事描述了一種將光聚合水凝膠用作微尺度模板的方法;然后將它們注入金屬鹽，并以一種誘導(dǎo)金屬呈現(xiàn)模板結(jié)構(gòu)同時(shí)收縮的方式進(jìn)行加工[19]。雖然該技術(shù)最初是為微尺度結(jié)構(gòu)開發(fā)的，但Greer的團(tuán)隊(duì)也將這種策略用于納米制造，研究人員對(duì)從堅(jiān)固的高熔點(diǎn)金屬和合金中制造功能性納米結(jié)構(gòu)的潛力充滿熱情。

最后一個(gè)障礙——經(jīng)濟(jì)成本——可能是最難打破的。根據(jù)Saha的說(shuō)法，許多光聚合方法中使用的基于脈沖激光的系統(tǒng)成本高達(dá)50萬(wàn)美元。但更便宜的替代品正在出現(xiàn)。例如，德國(guó)卡爾斯魯厄理工學(xué)院的物理學(xué)家馬丁·韋格納（Martin Wegener）和他的同事們已經(jīng)探索了比標(biāo)準(zhǔn)脈沖激光器更便宜、更緊湊、功耗更低的連續(xù)激光器[20]。格里爾還成立了一家初創(chuàng)公司，將納米結(jié)構(gòu)金屬板的制造工藝商業(yè)化，該工藝可能適用于下一代防彈衣或飛機(jī)和其他車輛的超耐用和抗沖擊外層等應(yīng)用。

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00173-x

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