新冠疫苗研發(fā)最新進度: 有的進入臨床二期 有的卻被質(zhì)疑炒作
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劃重點1.Moderna發(fā)布疫苗mRNA-1273階段性成果刺激股價大漲，但因為缺少在學術期刊披露研究數(shù)據(jù)，備受質(zhì)疑。2.滅活和減毒疫苗兩種控制難度較大，存在的風險較高，而其余幾種方法則是通過病毒表面特異性蛋白誘導機體產(chǎn)生特異性免疫反應，相對風險較低。3.腺病毒載體疫苗、滅活疫苗、mRNA疫苗以及DNA疫苗都已經(jīng)或者即將進入臨床一期，其中陳薇院士團隊的腺病毒載體疫二期臨床試驗已在武漢啟動。4.疫苗研發(fā)之路仍然漫長，牛津大學的項目已經(jīng)宣告失敗，中國的兩個賽道的項目雖然進入不同臨床階段，但正式應用時間依舊待定。5.新冠病毒特效藥的功效整體存疑，中美不同項目的實驗結論甚至大相徑庭。
5月18日，Moderna在其官網(wǎng)發(fā)布了疫苗mRNA-1273的階段性成果和人體試驗早期數(shù)據(jù)。其公布的成果一舉激勵全球股市，同時引發(fā)學術界對于新冠病毒疫苗的大討論。研發(fā)速度如此之快，試驗過程可靠嗎？疫苗預計何時投入使用？國內(nèi)外其他疫苗進展如何？
作為mRNA賽道的領軍者，Moderna公司于三月中旬開始了一期臨床試驗，接種疫苗的人群在18歲至55歲。近期試驗結果顯示，45名受試者體內(nèi)均產(chǎn)生抗體。
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45名受試者被平均分成三組，每組分別接受25微克、100微克和250微克劑量的接種，每位受試者接受兩次疫苗注射，注射間隔約四周。
結果如何呢？接受25微克注射的受試者體內(nèi)抗體水平與感染COVID-19自然康復者相當；100微克組抗體水平更為有效，超過25微克組；250微克組受試者出現(xiàn)些許副作用，如發(fā)燒、酸痛等，但一天后癥狀消失。因，此Moderna表示，人體三期試驗將主要研究25-100微克低劑量的效果。
美國食品藥物管理局（FDA）將在五月批準Moderna進入人體二期試驗。目前，Moderna的第一階段測試仍在繼續(xù)，正在招募55歲至70歲和71歲以上的志愿者進行試驗。成年人疫苗被證明安全后才進行針對兒童的疫苗檢測。
在Moderna公司宣布新冠疫苗階段性成果后，股價上漲24.16%，刺激了美股飆升，為近一個月來的最大漲幅。
Moderna股市大漲 圖片來源于網(wǎng)絡
但樹大招風，對Moderna公司疫苗的質(zhì)疑也是一波接著一波。美國健康新聞網(wǎng)站STAT多名疫苗專家指出，單憑Moderna官網(wǎng)的一紙聲明完全無法判斷疫苗的情況。
首先，美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）是Moderna研發(fā)疫苗的合作伙伴。NIAID從不會對研發(fā)進程和成果“遮遮掩掩”，而是常常接受媒體采訪共享研發(fā)進程。然而Moderna發(fā)表其一期成果的當日，NIAID沒有發(fā)表任何聲明，也拒絕向媒體提供進一步的信息。
其次，Moderna的研究數(shù)據(jù)也遭到了質(zhì)疑。Moderna公司此前稱“接種100毫克疫苗43天后，試驗者體內(nèi)結合抗體水平超過康復者”。然而，康復者的結合抗體水平會在康復后逐漸下降。根據(jù)中國的研究結果，新冠康復者體內(nèi)的抗體水平在不同階段有非常大的差異。
換句話說，Moderna并未指出試驗者體內(nèi)結合抗體水平，具體是超過康復者的哪一階段，遭到國內(nèi)外學術界的質(zhì)疑。
Moderna公司僅在官網(wǎng)上發(fā)布其研究成果
此外，Moderna公司僅在其官網(wǎng)上披露其研究和少量樣本數(shù)量，并未在學術期刊中闡釋其成果，無從讓專業(yè)人士判斷其“積極成果”。
包括Moderna的研究在內(nèi)，目前，已公開的疫苗研發(fā)計劃包括1）腺病毒載體疫苗；2）滅活疫苗 ? 3）核酸疫苗mRNA疫苗 4）核酸疫苗DNA疫苗）5）重組基因工程疫苗（6）減毒流感病毒載體疫苗等多條技術路線。其中滅活和減毒疫苗兩種控制難度較大，存在的風險較高，而其余幾種方法則是通過病毒表面特異性蛋白誘導機體產(chǎn)生特異性免疫反應，相對風險較低。
各大疫苗研發(fā)賽道團隊進展
腺病毒載體疫苗賽道
陳薇院士團隊一期試驗中108受試者全部出現(xiàn)抗體
北京時間5月21日，《柳葉刀》期刊發(fā)表研究論文，指出陳薇院士疫苗一期臨床試驗安全且耐受性良好，在108位健康成年人受試者中均出現(xiàn)針對病毒的抗體，且嚴重不良反應極低。最終結果將在六個月內(nèi)進行評估。
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論文中，圖表顯示了由酶聯(lián)免疫吸附檢測(ELISA)出的抗體在接種疫苗后第14天顯著增加，到第28天達到峰值。該結果表明該腺病毒見效較快。
T細胞和B細胞是人類免疫系統(tǒng)中兩種重要的免疫細胞，有效的病毒疫苗應同時激活兩種細胞產(chǎn)生抗體應答反應和T細胞免疫反應。陳薇院士團隊疫苗刺激了大多數(shù)受試者的T細胞免疫反應，在中劑量和高劑量試驗組中表現(xiàn)得更為明顯，并在疫苗接種14天后達到峰值。而Moderna的疫苗報告中并未明確指出T細胞免疫反應的產(chǎn)生。
試驗結果顯示嚴重不良反應比例較低
然而，因人而異，如果某些注射者對5型腺病毒（普通感冒病毒載體）預先存在免疫反應，該疫苗效果會受到損失，免疫反應將減弱。
陳薇院士團隊二期臨床試驗已在武漢啟動，用來確定是否可以重復一期臨床試驗結果，并且檢驗疫苗后續(xù)是否會出現(xiàn)不良反應，以進一步測試疫苗安全性。值得一提的是，二期臨床試驗中，60歲以上參與者將作為疫苗的重要目標人群。
滅活疫苗賽道
北京科興生物的項目動物實驗進展良好，進入一期臨床?化學滅活類疫苗較為傳統(tǒng)，存在一定風險。若消滅病毒活性未成功，病毒仍存在一定活性，甚至可能增加注射者患病毒的風險。北京科興是滅活賽道疫苗研究的代表，在動物試驗階段表現(xiàn)良好。
我國滅活疫苗批準進入臨床試驗階段
科興公司先向8只恒河猴體內(nèi)分別注射兩種不同劑量的COVID-19疫苗，三周后向猴子肺內(nèi)注射SARS-CoV-2病毒。七天后，高劑量疫苗組猴子體內(nèi)未檢測出病毒，低劑量猴子體內(nèi)出少量“病毒光點（viral blip）”，但也部分控制了感染。相比之下，對照組未注射疫苗的猴子在幾個身體部位檢測到了高水平的病毒RNA，并出現(xiàn)了嚴重的肺炎。?四月底該公司在江蘇開始了疫苗的一期臨床試驗，144名受試者將進行人體試驗。二期臨床試驗據(jù)悉已在五月中旬進行?？婆d公司從北京銀行獲得了850萬美元的低息貸款助力研發(fā)，正在建設一個商業(yè)疫苗生產(chǎn)工廠，預計每年可生產(chǎn)多達1億劑疫苗。
核酸疫苗mRNA賽道其他選手
美國輝瑞公司和德國制藥公司BioNTech五月初進入人體試驗
和傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗具有研發(fā)時間短、工藝放大簡便、自帶佐劑效應、安全性好等優(yōu)勢。mRNA疫苗使用的遺傳框架可以快速適應每種新的病毒威脅，冠狀病毒變異速率快，因此mRNA的高容錯率是對抗冠狀病毒的有效武器，但mRNA技術的高壁壘也讓很多企業(yè)望而卻步。
輝瑞B(yǎng)ioNTech公司合作mRNA疫苗
輝瑞公司和德國制藥公司BioNTech宣布，他們潛在的冠狀病毒疫苗5月5日在美國開始進行人體試驗。輝瑞計劃在7月初將這項試驗擴大到美國各地，使其潛在地招募8,000多人。研究人員將首先對18至55歲的成年人接種疫苗。在該低風險人群中收集安全性和免疫原性數(shù)據(jù)后，研究人員將開始為65至85歲的人群提供疫苗。
BioNTech的CEO兼創(chuàng)始人Albert Bourla表示，將4種mRNA（被標a1,b1,b2和c2）候選疫苗投入人體試驗是針對COVID-19最安全最有效的疫苗接種選擇。四種mRNA有三種類型，分別為含尿苷的mRNA，核苷修飾的mRNA或自擴增mRNA。
該疫苗如果測試成功，疫苗最早可以在9月準備緊急使用。該mRNA疫苗計劃在2020年生產(chǎn)數(shù)百萬劑，在2021年增加到數(shù)億劑。
核酸疫苗DNA賽道
英國Inovio6月初將進行人體試驗
Inovio目前處于臨床試驗前階段。此前其INO-4800疫苗在小鼠和豚鼠的實驗中檢驗出了抗體和T細胞應答，增強了免疫反應，保護機體免受病毒感染。
該公司使用多種方法測試了疫苗產(chǎn)生抗體的能力。較為普通的方法為向受體注射SARS-CoV-2病毒，檢測受體是否具備抵御病毒的能力。另一種方法，通過新型高通量替代中和試驗，檢測疫苗誘導的抗體阻斷病毒與受體細胞結合的能力。
? ?病毒侵染人體細胞并誘導機體產(chǎn)生抗體免疫應答反應和T細胞免疫反應的過程
Inovio的智能DNA藥物平臺對于DNA疫苗十分重要，防止人體內(nèi)DNA產(chǎn)生變異。平臺可以將藥物直接皮內(nèi)或肌肉內(nèi)遞送至細胞中，使用短暫的電脈沖打開細胞中的小孔，允許藥物進入，從而克服了DNA和其他核酸（例如mRNA）方法的限制，更為有效安全，不會干擾受體自身的DNA。
Inovio是第一家也是唯一一家在臨床上證明可以通過專有智能設備將DNA藥物直接遞送至體內(nèi)細胞以產(chǎn)生強大且可耐受的免疫反應的公司。該公司此前IN-4700疫苗在冠狀病毒MERS（該病毒導致2012中東呼吸綜合癥）有近100%的血清轉化和中和作用。研究人員觀察到了接種動物肺臟中的由INO-4800產(chǎn)生的抗體，這些抗體被認為對提供病毒防護具有重要意義。
Inovio在3月中旬時稱其4月開展臨床一期試驗，目前看來研究進度慢于預期，并非十分理想。
重組基因疫苗賽道
GeoVax進程緩慢? 仍停留于動物試驗階段
目前， 美國生物科技公司GeoVax正在利用GV-MVA-VLP疫苗平臺和專業(yè)知識，利用病毒基因序列設計和構建候選疫苗。
GeoVax首席科學官Farshad Guirakhoo博士稱，GeoVax已經(jīng)設計了許多候選疫苗，將根據(jù)其安全性、免疫性和保護功效，通過適當?shù)膭游飳嶒炑芯块_始縮小范圍，選出最具有針對性的疫苗以進行初步人體臨床測試。GeoVax疫苗的重要屬性包括單劑量，無佐劑，持久的免疫力，廣泛的安全性和具有成本效益的制造方法，此前在寨卡病毒和慢性乙肝的疫苗中表現(xiàn)良好。
但是，繼3月底GeoVax透露其動物試驗階段研究后，暫無后續(xù)進展報道。
減毒流感病毒載體疫苗
中國開始建立研發(fā)機制，海外暫無研究進展
減毒流感病毒載體疫苗方面，4月底中國科技部社會發(fā)展科技司司長吳遠彬曾透露，減毒流感病毒載體疫苗已經(jīng)完成疫苗毒株構建與質(zhì)檢方法建立，正在開展質(zhì)量工藝研究和質(zhì)量鑒定，中試生產(chǎn)、動物攻毒實驗和安全性評價實驗也在同期開展。
而國外則目前幾乎沒有公司在進行這方面的研發(fā)，也沒有已公布的研究成果。
新冠病毒特效藥進展如何？
特效藥是對新冠病毒的治療藥物，沒有預防作用，目前，特效功效整體存疑，中美針對瑞德西韋的試驗結果大相徑庭。
2020年1月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）表示瑞德西韋 （Remdesivir）在抗新型冠狀病毒時展現(xiàn)出較好的療效，這種藥物攻擊病毒復制所需要的酶，被認為抑制病毒潛力很高。
然而，新冠病毒這種RNA病毒變異極快，非常容易產(chǎn)生耐藥性。
此前抗埃博拉病毒藥劑的臨床試驗就表明，瑞德西韋的治療效果并不好，接受治療的感染者死亡率達53%，而埃博拉感染者的總體死亡率為67%。
有趣的是，4月29日，中美兩國對于瑞德西韋的療效驗證結果得出相反結論。美國認為該藥物加速患者恢復速度，而中國在武漢進行的涉及中國重癥患者的試驗結果顯示，該藥物沒有顯示具有統(tǒng)計學意義的臨床效果。
但其有效性還要經(jīng)過大規(guī)模臨床試驗才能得到進一步驗證。瑞德西韋尚未在任何國家獲得批準上市，其安全性和有效性也未被證實。
還有多久才會誕生可靠的疫苗？
未來疫苗研發(fā)之路仍然漫長，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。
首先，疫苗安全是最顯著的問題。在動物試驗進程中，大多數(shù)疫苗提高了動物的存活率，但并未完全預防感染，某些疫苗甚至引起了并發(fā)癥，如肺損傷。
其次，疫苗需對人類提供長期保護，才能真正產(chǎn)生作用。感染冠狀病毒后，人體內(nèi)會產(chǎn)生特異性抗體，但是抗體水平隨時間而下降，此外人體內(nèi)產(chǎn)生抗體的記憶B細胞是有壽命的。因此，提供長期防護的疫苗才能真正解決病毒的挑戰(zhàn)。
最快什么疫苗能夠投入使用？
曾聲稱最快今年9月即可投入緊急使用的牛津疫苗，剛剛宣告研發(fā)失敗。最新試驗結果顯示，注射了該疫苗的6只獼猴，全部感染新冠病毒！
不過，牛津團隊的專家發(fā)現(xiàn)，注射了疫苗的猴子雖然都感染了新冠病毒，但其中，有3只猴子盡管呼吸急促，肺部卻沒有出現(xiàn)嚴重損害。?然而，在動物身上試驗失敗的疫苗，還應該繼續(xù)在人類身上試驗嗎？諾丁漢大學病毒學教授Jonathan Ball表達了擔憂：“牛津大學的疫苗不能阻止病毒傳播。如果發(fā)生在人類身上，注射了疫苗也一樣會感染。我真的認為，這項發(fā)現(xiàn)值得讓相關團隊對正在進行當中的人體實驗進行緊急的重新評估。”
中國的兩種候選疫苗已被批準用于臨床試驗，一種是腺病毒載體疫苗，一種是滅活疫苗。目前這兩種均處于臨床試驗的第二和第三階段，即最后兩個階段，但是什么時候能夠正式投入使用還未知。
（本文作者：Tian Ye & Jiachang Pan；編輯：SV Insight）
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