Cell Research | 單細(xì)胞測序技術(shù)揭示派杰氏病的致病機(jī)制
5月26日，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)生物學(xué)院于政權(quán)教授課題組在知名學(xué)術(shù)期刊Cell Research發(fā)表題為“The Msi1-mTOR pathway drives the pathogenesis of mammary and extramammary Paget’s disease”的研究成果。
于政權(quán)介紹說，派杰氏病是一種稀有的惡性皮膚癌,包括乳腺派杰氏病和乳腺外派杰氏病。這種疾病的主要病理特征是存在腺體樣的派杰氏細(xì)胞,表現(xiàn)為細(xì)胞體積大、透明細(xì)胞質(zhì)和多核等。到目前為止, 盡管派杰氏病容易診斷, 但它的病理機(jī)制尚未揭示清楚,導(dǎo)致缺乏有效的治療藥物。目前手術(shù)切除，化學(xué)或放射療法以及激光消融仍然是派杰氏病的治療標(biāo)準(zhǔn)。由于其高復(fù)發(fā)率，派杰氏病患者通常每2-3年進(jìn)行一次重復(fù)手術(shù)。因此，開發(fā)有效的派杰氏病治療藥物具有重要的科學(xué)意義。
本研究發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白Msi1-mTOR信號軸是驅(qū)動派杰氏病發(fā)生的重要機(jī)制。同時(shí)利用單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）揭示了乳腺外派杰氏病表皮中上皮細(xì)胞的高度異質(zhì)性，并鑒定了派杰氏細(xì)胞及其獨(dú)特的分子特征和潛在的派杰氏病發(fā)病機(jī)理的信號通路。
該校生物學(xué)院的博士畢業(yè)生宋永利解釋說，研究人員首先利用單細(xì)胞測序和組化技術(shù)觀察到派杰氏病皮膚的基底上皮細(xì)胞異位過表達(dá)RNA結(jié)合蛋白MSI1。令人興奮的是，Msi1異位過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠的表皮在組織病理學(xué)、分子水平和單細(xì)胞水平都類似于人派杰氏病的表型。
該研究利用單細(xì)胞測序和譜系追蹤技術(shù)還提供了令人信服的新證據(jù),表明角質(zhì)形成細(xì)胞可以產(chǎn)生派杰氏細(xì)胞,以支持派杰氏病的原位轉(zhuǎn)化理論。此外,在病理機(jī)制上,發(fā)現(xiàn)MSI1通過MSI1-Pten-mTOR和MSI1-CMTM5-Her2-mTOR兩條途徑激活mTOR信號通路誘導(dǎo)派杰氏病樣的表型，預(yù)示著Msi1-mTOR信號軸對于派杰氏病發(fā)病機(jī)理至關(guān)重要。
Msi1通過mTOR信號通路誘發(fā)派杰氏病發(fā)生, 雷帕霉素能有效干預(yù)派杰氏病的臨床癥狀
這一發(fā)現(xiàn)為派杰氏病的臨床治療藥物提供了重要靶點(diǎn)。進(jìn)而，他們發(fā)現(xiàn)雷帕霉素局部治療可顯著改善一小群人類患者的乳腺外派杰氏病外觀和臨床癥狀，有望成為臨床上治療派杰氏病的有效藥物,具有非常重要的臨床價(jià)值。
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