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熱點(diǎn)追蹤?/ 深度探討?/ 實(shí)地探訪(fǎng) /?商務(wù)合作

“

一種藥物如果沒(méi)有被至少扼殺過(guò)三次，就不會(huì)是一種好藥。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?——?詹姆斯·布萊克（1988 年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主）

”

撰文?| 薩菲·巴赫爾（Safi Bahcall）

本文作者、《相變》一書(shū)作者薩菲·巴赫爾（Safi Bahcall）

在現(xiàn)實(shí)世界中，想法被嘲笑、實(shí)驗(yàn)失敗、預(yù)算被削減、天才因?yàn)橛薮赖脑虮唤夤汀⒆詈玫捻?xiàng)目被埋沒(méi)甚至永遠(yuǎn)被埋沒(méi)，這類(lèi)情況經(jīng)常發(fā)生。

至今，人們一直都在稱(chēng)贊“格列衛(wèi)”，贊揚(yáng)這個(gè)“神丹妙藥”是癌癥治療史上最偉大的突破之一。格列衛(wèi)確實(shí)以驚人的速度完成了其臨床項(xiàng)目，至今仍保持著紀(jì)錄：從接診第一個(gè)病人（1998 年6 月）到獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)（2001 年5 月）總共只用了35 個(gè)月。

布萊恩·德魯克獲得拉斯克獎(jiǎng)

但多數(shù)人不知道的是，在進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)之前，該藥物的發(fā)明者布萊恩·德魯克就被剝奪了終身教職，因?yàn)榇髮W(xué)研究委員會(huì)認(rèn)為他的工作缺乏潛力，主要的科學(xué)期刊都拒絕發(fā)表他的研究結(jié)果，德魯克花了很多年才說(shuō)服公司，并最終與之合作推動(dòng)了這個(gè)項(xiàng)目。該公司的一位高管甚至宣布，德魯克項(xiàng)目將“在我死之后”繼續(xù)推進(jìn)。

如果不能理解奇思狂想驚人的脆弱——而是假設(shè)奇思狂想將憑借其自身的力量突破障礙——就可能會(huì)導(dǎo)致代價(jià)高昂的錯(cuò)誤。這可能意味著錯(cuò)過(guò)21 世紀(jì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的發(fā)現(xiàn)之一，以及價(jià)值3000 億美元的機(jī)會(huì)。

心臟病曾一度被認(rèn)為是衰老的必然結(jié)果，沒(méi)人知道發(fā)病原因和治療方法。今時(shí)今日，心臟病死亡率已大大降低，生活方式的改變、飲食習(xí)慣的改變、鍛煉、禁煙，這些都是降低心臟病死亡率的原因。還有一個(gè)重要原因是一種藥物的發(fā)明。

遠(yuǎn)藤章

1966 年，遠(yuǎn)藤章，一個(gè)在日本北部小山村長(zhǎng)大的三共集團(tuán)食品加工部的科學(xué)家來(lái)到美國(guó)，決心要更多地了解這門(mén)新科學(xué)。他加入了紐約愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，專(zhuān)門(mén)從事膽固醇研究。

在紐約，遠(yuǎn)藤首先發(fā)現(xiàn)了這種聯(lián)系：他對(duì)心臟病的高發(fā)病率和美國(guó)人的超量飲食感到驚訝。他同時(shí)了解到，許多細(xì)菌需要膽固醇才能存活。那么，真菌是否可以分泌一種化學(xué)物質(zhì)阻斷細(xì)菌所需要的膽固醇來(lái)殺滅細(xì)菌呢？

遠(yuǎn)藤在1971 年4 月開(kāi)始進(jìn)行真菌篩查。不到一年，遠(yuǎn)藤就從柑橘青霉中中提取出了可以降低膽固醇的分子，并將其稱(chēng)為ML-236B，這個(gè)藥物現(xiàn)在叫美伐他汀，是提取立普妥、羅蘇伐他汀、辛伐他汀和其他他汀類(lèi)衍生物的種子和原材料。這些他汀類(lèi)物質(zhì)后來(lái)成為世界上運(yùn)用最廣泛的處方藥，拯救了數(shù)百萬(wàn)人的生命。

第一次絕境

遠(yuǎn)藤開(kāi)始在日本篩查真菌后不久，美國(guó)也重啟了幾年前曾以極大熱情推動(dòng)的降低膽固醇的實(shí)驗(yàn)。評(píng)估降低膽固醇的藥物實(shí)驗(yàn)甚至比飲食實(shí)驗(yàn)更糟糕。由于正常的細(xì)胞代謝需要膽固醇，因此久負(fù)盛名的科學(xué)評(píng)論作者會(huì)引用這一生物常識(shí)來(lái)解釋失敗。任何降低膽固醇的藥物都具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼤?huì)影響正常的細(xì)胞功能。學(xué)術(shù)界對(duì)此失去了興趣，同時(shí)大部分公司也放棄了該研究。遠(yuǎn)藤在那時(shí)的一個(gè)會(huì)議中展示了美伐他汀的效果。但那時(shí)，利用藥物降低膽固醇的想法已經(jīng)被共識(shí)壓垮，幾乎沒(méi)有人去聽(tīng)他的報(bào)告。他沮喪地結(jié)束了會(huì)議。

第二次絕境

遠(yuǎn)藤在三共集團(tuán)的小團(tuán)隊(duì)也面臨著管理層和同事們的強(qiáng)烈質(zhì)疑。令遠(yuǎn)藤驚訝的是，并沒(méi)有人要求他辭職。他先前積攢的好人緣和一位寬容的上司，在那個(gè)時(shí)刻保護(hù)了他。

美伐他汀很快就到了研發(fā)的關(guān)鍵階段：在活體動(dòng)物身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通常用來(lái)做實(shí)驗(yàn)的首選動(dòng)物是嚙齒類(lèi)動(dòng)物。帶著激動(dòng)的心情，該團(tuán)隊(duì)將藥物喂給了老鼠，但是并沒(méi)有看到效果。老鼠體內(nèi)的膽固醇沒(méi)有降低。在發(fā)明藥物的過(guò)程中，標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物研究的失敗通常會(huì)導(dǎo)致整個(gè)項(xiàng)目的失敗。遠(yuǎn)藤多年后回憶說(shuō)，由于這一失敗的結(jié)果，他們沒(méi)有希望說(shuō)服三共集團(tuán)的生物學(xué)家繼續(xù)評(píng)估這個(gè)藥物。

第三次絕境

遠(yuǎn)藤向公司提出請(qǐng)求并有了更多的時(shí)間來(lái)弄清楚為什么他的藥物沒(méi)有起作用。在實(shí)驗(yàn)室附近的一間酒吧里，他遇到了一個(gè)不同部門(mén)的同事諾里斯·凱塔諾，他在用雞做實(shí)驗(yàn)。喝了幾杯酒之后，諾里斯·凱塔諾向他透露，當(dāng)他的研究項(xiàng)目在一個(gè)月后結(jié)束的時(shí)候，他的雞會(huì)被做成一頓美味的烤雞肉串。遠(yuǎn)藤突然想到，母雞體內(nèi)的膽固醇含量可能也很高，因?yàn)殡u蛋中含有很高的膽固醇。更高的初始膽固醇水平可以使他的藥物效果更容易被發(fā)現(xiàn)。所以遠(yuǎn)藤說(shuō)服了諾里斯·凱塔諾，暫時(shí)抑制一下他的食欲，并開(kāi)始在一些實(shí)驗(yàn)用的母雞身上測(cè)試美伐他汀。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果非常理想，美伐他汀使母雞體內(nèi)的膽固醇含量降低了近一半，甘油三酯含量也降低了更多，并且沒(méi)有任何不良反應(yīng)。很久以后，科學(xué)家們了解到，由于老鼠的血液中含有大量高密度脂蛋白（“好的膽固醇”），而可能導(dǎo)致心臟衰竭的低密度膽固醇（“壞的膽固醇”）的含量非常低。這就說(shuō)明用老鼠來(lái)測(cè)試美伐他汀是非常錯(cuò)誤的選擇，美伐他汀只能降低低密度膽固醇。雞和人一樣都含有這兩種膽固醇。

大約有1/500 的人在出生時(shí)就帶有某種蛋白質(zhì)缺陷基因，這種蛋白質(zhì)的作用是將低密度膽固醇從血液中吸出來(lái)。缺乏具有這種能力的蛋白質(zhì)將導(dǎo)致血液中膽固醇含量升至正常水平的兩倍。患者通常會(huì)在30 多歲的時(shí)候心臟病發(fā)作。百萬(wàn)分之一的人會(huì)從父母那里繼承有缺陷的基因，一出生時(shí)就患有高膽固醇血癥，得克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校的兩位科學(xué)家：邁克爾·布朗和約瑟夫·戈德斯決定共同努力尋找解決辦法。他們也很快意識(shí)到美伐他汀對(duì)高膽固醇血癥患者的重要性。

遠(yuǎn)藤同意用他的藥物進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)。而這次實(shí)驗(yàn)成功了，美伐他汀最終引起了全世界的關(guān)注。遠(yuǎn)藤很高興，有醫(yī)生能在保證藥物項(xiàng)目安全性的前提下用自己的研究成果來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，監(jiān)管部門(mén)也批準(zhǔn)了該項(xiàng)目。在獲得了足夠的公司分紅之后，遠(yuǎn)藤?gòu)娜布瘓F(tuán)退休了，在東京的一個(gè)大學(xué)做研究和教學(xué)工作。

全世界對(duì)美伐他汀都有很高的熱情，但是，熱情是短暫的。在意大利研討會(huì)結(jié)束后3 個(gè)月，三共集團(tuán)進(jìn)行了一項(xiàng)安全研究，結(jié)果直接將美伐他汀打擊出局。高劑量的美伐他汀似乎會(huì)使狗罹患癌癥。三共集團(tuán)已經(jīng)賺了足夠多的錢(qián)，于是停止了實(shí)驗(yàn)和對(duì)美伐他汀的繼續(xù)研究。關(guān)于癌癥副作用的傳言很快傳播開(kāi)來(lái)，其他的公司和研究機(jī)構(gòu)也終止了它們關(guān)于他汀類(lèi)藥物的研究。雖然遠(yuǎn)藤懷疑狗的實(shí)驗(yàn)存在疑點(diǎn)，但也只能眼睜睜地看著自己的項(xiàng)目走向崩潰。

洛伐他汀問(wèn)世

得克薩斯大學(xué)的布朗和戈德斯坦對(duì)此也持懷疑態(tài)度。他們很快證明，對(duì)狗使用的超高劑量他汀類(lèi)藥物可能會(huì)導(dǎo)致看起來(lái)像癌癥的癥狀，但不是癌癥：這是誤報(bào)。

洛伐他汀

早年間，制藥巨頭默克公司也開(kāi)始篩選真菌，該公司還發(fā)現(xiàn)了一種與遠(yuǎn)藤發(fā)現(xiàn)的酶一樣的抑制劑，并且發(fā)現(xiàn)它在降低膽固醇方面具有良好的效果。默克公司接受了布朗和戈德斯的意見(jiàn)并開(kāi)始了新的安全研究，結(jié)果非常好，1987 年2 月，美國(guó)食品和藥物管理局顧問(wèn)小組一致建議批準(zhǔn)第一種他汀類(lèi)藥物生產(chǎn)，即默克公司的洛伐他汀。

他汀類(lèi)藥物被確立為20 世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)突破之一。他汀類(lèi)藥物可以減少人們的心臟病發(fā)病率和中風(fēng)率，延長(zhǎng)存活期，不僅適用于心臟病（二級(jí)預(yù)防）幸存者，也適用于從未經(jīng)歷過(guò)心臟病發(fā)作的高風(fēng)險(xiǎn)患者（一級(jí)預(yù)防）。在美國(guó)，他汀類(lèi)藥物每年可預(yù)防大約50 萬(wàn)次心臟病發(fā)作和中風(fēng)。《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》最近的一篇文章寫(xiě)道：“很少有藥物能對(duì)健康結(jié)果產(chǎn)生如此巨大的影響。”

洛伐他汀及其后續(xù)的辛伐他汀也成為默克公司歷史上最成功的藥物。默克公司他汀類(lèi)藥物特許經(jīng)營(yíng)的累計(jì)銷(xiāo)售額已超過(guò)900 億美元。所有他汀類(lèi)藥物的累計(jì)銷(xiāo)售額已超過(guò)3000 億美元。

1985 年，由于在膽固醇研究方面所做的貢獻(xiàn)，布朗和戈德斯坦共同獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。而遠(yuǎn)藤的貢獻(xiàn)卻只被少數(shù)心臟病專(zhuān)家了解。2008 年，他獲得了著名的拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以獎(jiǎng)勵(lì)他在發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物方面所做的貢獻(xiàn)。布朗和戈德斯坦最近的一篇?dú)v史回顧中也提到，“遠(yuǎn)藤是降低膽固醇的‘青霉素’的發(fā)現(xiàn)者”，并得出結(jié)論，“數(shù)百萬(wàn)人的生命因他汀類(lèi)藥物的治療而得以延續(xù)，這歸功于遠(yuǎn)藤在三共集團(tuán)探索真菌時(shí)所得到的提取物”。

曲折的探索之路是常態(tài)而非個(gè)例

遠(yuǎn)藤的旅程從開(kāi)始到最終通過(guò)驗(yàn)證，獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)，歷時(shí)16 年。

遠(yuǎn)藤所進(jìn)行的老鼠實(shí)驗(yàn)的負(fù)面結(jié)果是虛假的失敗——這個(gè)結(jié)果被錯(cuò)誤地歸因于奇思狂想，但實(shí)際上是測(cè)試中的一個(gè)缺陷。因?yàn)檫h(yuǎn)藤，三共集團(tuán)將這次失敗當(dāng)作挫折，繼續(xù)進(jìn)行研究。最后贏得了比賽。因?yàn)檫h(yuǎn)藤，三共集團(tuán)成為第一個(gè)發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的公司和第一個(gè)獲得他汀類(lèi)藥物專(zhuān)利的公司，也是第一個(gè)在人體內(nèi)檢測(cè)他汀類(lèi)藥物的公司，還是第一個(gè)看到患者因他汀類(lèi)藥物而受益的公司。

但是在遠(yuǎn)藤離開(kāi)之后，在遇到下一次虛假的失敗時(shí)，它也放棄了：在狗身上的實(shí)驗(yàn)得到的也是虛假的結(jié)果。該公司將其3000 億美元的份額交給了默克公司。

在科學(xué)研究中，充滿(mǎn)了這種“虛假的失敗”，背后的原因包括很多：資金減少、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手獲勝、市場(chǎng)變化、關(guān)鍵人物離開(kāi)。但是，失敗是常見(jiàn)的。關(guān)鍵是，如何區(qū)分假失敗與真失敗。研究失敗的技巧和能力不僅能區(qū)分優(yōu)秀的科學(xué)家與偉大的科學(xué)家，而且能區(qū)分優(yōu)秀的商人與偉大的商人。

遠(yuǎn)藤離開(kāi)三共集團(tuán)后，該公司的他汀類(lèi)藥物計(jì)劃就被擱淺并最終崩潰。忙著為自己的項(xiàng)目爭(zhēng)取預(yù)算，公司里還會(huì)有誰(shuí)去負(fù)責(zé)調(diào)查和應(yīng)對(duì)虛假的失敗呢？然而，脆弱的項(xiàng)目需要強(qiáng)有力的捍衛(wèi)者。

繼洛伐他汀后，默克公司接著研制出了世界上第一個(gè)治療河盲癥的藥物，并將這種藥物免費(fèi)捐贈(zèng)給非洲和拉丁美洲的許多國(guó)家。但在接下來(lái)的10年里，默克公司幾乎錯(cuò)過(guò)了藥物研制領(lǐng)域的每一個(gè)重大突破。它不僅忽視了基因工程，而且忽視了治療癌癥和自身免疫系統(tǒng)疾病，以及精神疾病的藥物——這是20 世紀(jì)90 年代和21 世紀(jì)初醫(yī)療行業(yè)取得突破的三大重點(diǎn)領(lǐng)域。

如今，許多最優(yōu)秀的生物技術(shù)公司和制藥公司已經(jīng)學(xué)會(huì)了將發(fā)明者和捍衛(wèi)者分開(kāi)。

數(shù)百家生物技術(shù)公司是生物醫(yī)學(xué)界奇思狂想的搖籃，孕育奇思狂想，能夠通過(guò)失敗和拒絕來(lái)使脆弱的奇思狂想獲得生存機(jī)會(huì)。經(jīng)驗(yàn)豐富的企業(yè)家都知道，現(xiàn)在很多想法和技術(shù)被認(rèn)為是變革性的，但與它們最終的產(chǎn)品相比幾乎沒(méi)有任何相似之處。它們是由那些從未想象過(guò)它們最終會(huì)擁有什么樣的市場(chǎng)的成功者所培育的。

快速發(fā)展的市場(chǎng)中的早期項(xiàng)目就像龍卷風(fēng)中的一片葉子。你很難猜到那片葉子最后會(huì)落在哪里。

本文節(jié)選自《相變》，LOONSHOTS，2019年該書(shū)被《華盛頓郵報(bào)》《新聞周刊》評(píng)為年度書(shū)籍

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贈(zèng)書(shū)福利|未能捍衛(wèi)科學(xué)家的奇思狂想，這家公司與3000億美元失之交臂