2021年度睡眠醫(yī)學十大科學進展

本文來源:神經(jīng)科學論壇

人類有三分之一的時間在睡眠中度過。但是，大腦在這么長的時間里做了些什么呢？由于人類還沒有找到可以翻譯大腦活動的工具，因此，我們目前仍然無法知道大腦在睡眠中到底想了些什么。然而，我們知道睡眠對鞏固記憶和情緒管理起著重要作用：當我們睡著后，我們的大腦就會重新激活白天建立的記憶軌跡，幫助我們調節(jié)情緒。

研究在比較了清醒時和睡眠階段的MRI掃描結果發(fā)現(xiàn)，大腦在深度睡眠期間的激活模式與游戲階段記錄活動方式的非常相似。而且，很明顯，大腦通過激活清醒時使用的區(qū)域，重新體驗了游戲的勝利，而不是游戲的失敗。你一入睡，大腦活動就會改變。隨著睡眠的深入，志愿者的大腦又開始“思考”這兩個游戲，而且，有意思的是，大腦在進入深度睡眠時幾乎只考慮自己獲勝的游戲。

兩天后志愿者們進行了一項記憶測試：一個是識別游戲中的所有面孔，另一個是找到迷宮的起點。同樣，和游戲有關的腦區(qū)在睡眠中激活的越多，記憶表現(xiàn)就越好。也就是說，當獎賞在睡眠中被自發(fā)激活時，與獎賞又關的記憶會更強。這項研究拓展了睡眠中大腦的研究方法，在大腦每天晚上睡眠中所做的不可思議的工作方面開辟了一個新的視角。

信源：Sterpenich V, et al. ?Reward biases spontaneous neural reactivation during sleep. Nat Commun. 2021 Jul 6;12(1):4162. doi: 10.1038/s41467-021-24357-5.

研究再通過使用化學遺傳系統(tǒng)（一種允許人們以化學方式激活特定細胞的技術）激活AD小鼠模型中的TRN神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)在對TRN進行單輪化學遺傳激活后，AD小鼠醒來的次數(shù)減少，慢波睡眠的時間增加，睡眠的持續(xù)改善以及Aβ的積累顯著減少。

信源：Rohan Jagirdar, et al. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abh4284.

為了驗證這一假設，研究人員在100名參與者中監(jiān)測了4-6個晚上的睡眠-覺醒活動，這些參與者縱向接受了標準化的認知測試、APOE基因分型以及AD生物標志物、CSF中總tau和Aβ42的測量。

為了評估認知功能，患者在每次臨床就診時都要完成神經(jīng)心理學測試，包括自由和提示選擇性記憶測試、邏輯記憶延遲回憶評估、數(shù)字符號替代測試和迷你精神狀態(tài)檢查。在隊列中對這四項測試中的每一項進行Z型評分，并取其平均值來計算臨床前AD的認知綜合得分。使用廣義加性混合效應模型估計了橫斷面睡眠參數(shù)對縱向認知表現(xiàn)的影響。

結果顯示睡眠時間單獨就足以影響大腦認知能力的變化——在7-8小時睡眠時長時認知受損風險最低。由認知綜合指標衡量的認知功能的縱向變化在總睡眠時間（P<0.001）、非快速眼動睡眠時間（P<0.001）和快速眼動睡眠時間（P<0.001）、睡眠效率（P<0.01）以及<1 Hz和1-4.5 Hz非快速眼動慢波活動（P<0.001）低值和高值時都有所下降。

在總睡眠時間、非快速眼動睡眠和快速眼動睡眠時間以及<1Hz慢波活動的中間范圍內，認知功能隨著時間的推移而穩(wěn)定，這表明某些水平的睡眠對維持認知功能很重要。提高睡眠效率而非睡眠時長才是預防認知功能下降最關鍵的因素。

信源：Lucey BP, ?et al. Sleep and longitudinal cognitive performance in preclinical and early symptomatic Alzheimer's disease. Brain. 2021 Oct 20;144(9):2852–62. ?doi: 10.1093/brain/awab272.

研究利用檢測管子里的果蠅運動的紅外傳感器分析它們的睡眠-覺醒周期。在24小時內，果蠅在晚上睡覺約10小時，然后整個白天活動，除了約4至5小時的午睡。對那些睡眠-覺醒周期失調的大腦特定區(qū)域（因其特有的形狀而被稱為“蕈形體”）受到損害的果蠅，并分析了健康果蠅大腦中這個區(qū)域的基因表達。

研究發(fā)現(xiàn)一個稱為Nf1的基因的表達根據(jù)果蠅的睡眠-覺醒周期而波動。當果蠅醒著的時候，它的表達增加了，而在它們的睡眠期間，它的表達減少了。為了證實這個基因和晝夜節(jié)律之間的聯(lián)系，這些作者觀察了那些不管一天中的什么時候微弱地表達這個基因的果蠅。這些果蠅完全失調，而且有更多的睡眠周期。

NF1蛋白位于觸發(fā)鈣釋放的調節(jié)級聯(lián)的上游，而鈣是激活大腦蕈形體中的神經(jīng)元所必需的。Nf1的表達導致大腦這一區(qū)域的神經(jīng)元在白天比晚上更活躍，從而促進了白天的清醒。Nf1的人類同源物是一個防止神經(jīng)系統(tǒng)中腫瘤產生的基因。

信源：Pedro Machado Almeida, et al. Neurofibromin 1 in mushroom body neurons mediates circadian wake drive through activating cAMP–PKA signaling. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-26031-2.

輪班工作是我們24/7（一天24小時，一星期7天）社會的一個重要組成部分，其會不可避免地導致人體習慣性睡眠時間的轉移，從而引發(fā)機體內部晝夜節(jié)律系統(tǒng)與休息-活動周期和環(huán)境的不一致或不協(xié)調；目前研究人員并不清楚在輪班工作中個體間的中也節(jié)律組織差異是如何影響機體的睡眠時間和持續(xù)時間的。獲得足夠的睡眠對于輪班/夜班工人而言是一項真正的挑戰(zhàn)，其會影響機體的整體健康，那么作為早起的鳥兒或夜貓子在機體獲得良好的睡眠方面扮演著什么樣的作用呢？

一項來自麥吉爾大學等機構的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠類型（chronotype）和輪班工人從不規(guī)則的時間表中可以獲得的睡眠量之間或許存在一定關聯(lián)。研究成果發(fā)表在2021年2月Sleep雜志上。

有些人天生喜歡早睡，而其他人則更傾向于晚睡；這種偏好被稱為睡眠類型，其是由機體中的晝夜節(jié)律系統(tǒng)（每個人機體獨特的內部計時器）來調節(jié)。研究人員通過研究首次分析了早班、晚班和夜班工人的睡眠類型和其睡眠行為之間的關聯(lián)；在將近一個月的時間里，這些工人都佩戴者類似手表的裝置來測定其睡眠狀態(tài)。

并非所有的輪班都是平等的，研究發(fā)現(xiàn)睡眠類型對于睡眠持續(xù)時間和午睡行為的影響取決于輪班的類型，平均而言，早起的人會在早班時能多睡1.1個小時，而夜貓子在晚班時則能多睡2個小時。雖然輪班工人會通過小睡來減少不規(guī)則睡眠時間表對其睡眠的影響，但這種行為在早起者上夜班時表現(xiàn)尤為明顯；一般而言，與夜貓子相比，早起者在上完夜班后睡得更少，但他們在上夜班之前會有更多的小睡，因此他們每天總的睡眠時間是相似的。

研究發(fā)現(xiàn)或能幫助研究人員設計出新型策略來改善非典型時間表的工人的睡眠，而諸如此類策略則可以包括考慮睡眠類型原理的工作安排等。參與輪班工作的人群都會經(jīng)歷睡眠障礙和支離破碎睡眠時間風險的增加；由于睡眠對于機體的最佳表現(xiàn)、健康和幸福至關重要，希望能夠設計出新型策略來讓這些輪班工作者獲得更好的睡眠。

信源：Kervezee L, et al. ?The relationship between chronotype and sleep behavior during rotating shift work: a field study. Sleep. 2021 Apr 9;44(4):zsaa225. doi: 10.1093/sleep/zsaa225.

睡眠具有一個多維度的結構，睡眠的質量、持續(xù)時間、連續(xù)性、晝夜節(jié)奏、規(guī)律性等度量指標都是評價睡眠健康的參數(shù)?！巴砩喜凰滋毂罎ⅰ?并非危言聳聽，生活經(jīng)驗告訴我們，睡眠質量的好壞直接影響了第二天的精神狀態(tài)和身體健康。

一項來自美國密歇根大學學術醫(yī)學中心新研究中通過對2100多名職業(yè)早期的醫(yī)生一年內的睡眠和情緒的直接測量數(shù)據(jù)進行分析表明，不規(guī)律的睡眠與整體睡眠時間不足或經(jīng)常熬夜一樣，會增加個體長期抑郁的風險。相關研究結果發(fā)表在2021年2月的npj Digital Medicine期刊上。

信源：Fang, Y., et al. Day-to-day variability in sleep parameters and depression risk: a prospective cohort study of training physicians. NPJ Digit Med. 2021 Feb 18;4(1):28. doi: 10.1038/s41746-021-00400-z.

研究表明，深度睡眠有利于廢物清除，并有助于損傷的恢復。清除廢物通常對保持大腦健康或預防神經(jīng)再生性疾病很重要，盡管清醒和睡眠期間可能都會進行廢物清除，但深度睡眠期間的廢物清除活動會顯著增強，這種被清除的廢物包括可能導致許多神經(jīng)退行性疾病的有毒蛋白質。

這項研究使我們更加了解為什么所有生物都需要睡眠的奧秘。所有動物，尤其是野外的動物，入睡時都極度脆弱。但是越來越多的研究表明，睡眠的好處（包括重要的廢物清除）遠遠超過了這種增加的脆弱性。深睡眠在果蠅的廢物清除中起作用，這表明廢物清除是睡眠的進化保守的核心功能，廢物清除可能是蒼蠅和人類共同祖先的睡眠功能。

信源：van Alphen B, et al. A deep sleep stage in Drosophila with a functional role in waste clearance. Sci Adv. 2021 Jan 20;7(4):eabc2999. doi: 10.1126/sciadv.abc2999.

該研究包括2006年至2010年期間招募的88026名參與者，他們年齡在43歲至79歲之間，平均年齡為61歲，女性占58%。研究團隊通過讓參與者佩戴腕戴式加速度計收集他們7天內入睡和醒來的時間，并對參與者進行了生活方式、健康狀況、身體評估等調查。然后他們接受了心腦血管疾病的診斷。

在之后平均為5.7年的隨訪期間，有3172名參與者（3.6%）患上了心血管疾病。其中，睡眠時間在午夜或更晚的參與者的心血管疾病發(fā)病率最高，而在晚上10點至11點入睡的人心血管疾病發(fā)病率最低。進一步性別分析顯示，女性的入睡時間與心血管風險增加的相關性更強。

研究顯示與晚上10點至11點入睡相比，在晚上12點或之后入睡的人患心血管疾病的風險高出25%，在晚上11點到12點之間入睡的風險高出12%，而在晚上10點之前入睡的人患心血管疾病的風險高出24%。這項研究表明，人們最佳入睡時間點是相對固定的，如果產生偏差可能對健康有害，危害性最大的是在午夜12點之后入睡，這可能是因為睡得太晚，要么第二天起得太晚，減少了看到晨光的可能性，要么第二天正常起床，導致睡眠時間不夠，這都會影響到生物鐘。雖然這些研究結果沒有顯示出因果關系，但仍然能看出入睡時間點是一個潛在的獨立心血管風險因素。

信源：Shahram Nikbakhtian, et al. Accelerometer-derived sleep onset timing and cardiovascular disease incidence: a UK Biobank cohort study, European Heart Journal - Digital Health, 2021;, ztab088, https://doi.org/10.1093/ehjdh/ztab088.

睡眠對所有動物來說都是必不可少的，當我們疲憊不堪的時候，只要好好睡一覺，我們就能元氣滿滿地開始新的一天啦。那么，我們究竟是如何知道自己需要睡覺的，晚上睡眠幫助機體修復的機制是什么？這些仍然是未解之謎。

一項來自以色列巴伊蘭大學生命科學學院和多學科腦研究中心的研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚的睡眠機制，并在小鼠上得到了證據(jù)支持，發(fā)現(xiàn) DNA 損傷是睡眠的穩(wěn)態(tài)驅動因素，而 Parp1 通路可以感知這種細胞壓力并促進睡眠和修復活動。研究成果發(fā)表在2021年11月 Molecular Cell 雜志上。

信源：Zada D,et?al.?Parp1 promotes sleep, which enhances DNA repair in neurons. Mol Cell. 2021 Nov 12:S1097-2765(21)00933-3. doi: 10.1016/j.molcel.2021.10.026.?

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